Acalabrutinib for behandling av residiverende eller refraktær autoimmun hemolytisk anemi hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer

• Avtale om å tillate bruk av arkivvev fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis det ikke er tilgjengelig, kan unntak gis med godkjenning fra studiehovedetterforsker (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• "Varm" eller "kald" AIHA hos pasienter med KLL, residiverende/refraktær (RR) etter førstelinjebehandling med oral prednison (med eller uten rituximab), definert som:

  • Anemi (hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dL; eller Hgb > 10 g/dL avhengig av transfusjoner eller vedlikeholdsbehandling (rituximab, ciklosporin osv.) for å opprettholde dette nivået av hemoglobin, og
  • Laboratoriebevis for hemolyse - tilstedeværelse av 3 av 4 markører (økt retikulocyttantall, økt indirekte bilirubin, økt laktatdehydrogenase, fraværende haptoglobin)
• Positiv direkte antiglobulintest (DAT) (score >= 1+) - enten immunglobulin G (IgG) DAT, C3 DAT, eller begge deler. Kvalifisering av pasienter med Coombs-negativ AIHA bør bekreftes av prøveutforskeren på hvert respektive studiested
• Histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnose av CLL/små lymfatiske lymfomer (SLL)
• Deltaker må kunne svelge tabletter eller kapsler
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 500/mm^3 med mindre det skyldes sykdomsinvolvering i benmargen eller autoimmun nøytropeni (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Blodplater >= 30 000/mm^3 med mindre det skyldes sykdomsinvolvering i benmargen eller autoimmun trombocytopeni (Evans syndrom) (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Direkte bilirubin =< 3,0 x øvre normalgrense (ULN) (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatininclearance på >= 30 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normalized ratio (INR) ELLER protrombin (protrombintid [PT]) < 2 x ULN (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling). Ved antikoagulasjonsbehandling: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) < 2 x ULN (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandling). Ved antikoagulasjonsbehandling: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (innen 30 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)

• Seronegativ for humant immunsviktvirus (HIV) Ag/Ab-kombinasjon, hepatitt C-virus (HCV), aktivt hepatitt B-virus (HBV) (overflateantigen-negativ) og syfilis (rask plasmareagin [RPR]) (innen 30 dager før dagen 1 av protokollbehandling)

  • Hvis positiv, må hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) kvantifisering utføres
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest innenfor screeningsvinduet før de mottar den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Enighet fra kvinner i fertil alder om å bruke svært effektive prevensjonsmetoder eller avstå fra heteroseksuell aktivitet fra den første dosen av studieterapien til 2 dager etter den siste dosen med protokollbehandling

  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)

Ekskluderingskriterier:

• Terapeutiske antikreftantistoffer innen 3 uker
• Radio- eller toksin-immunkonjugater innen 10 uker
• BH3-mimetisk venetoklaks, PI3K-hemmere og annen "målrettet" terapi - innen 6 halveringstider
• Ibrutinib, acalabrutinib eller en annen BTK-hemmer innen 12 måneder
• Pasienter på stabil kronisk AIHA-behandling er tillatt forutsatt at dosen ikke har endret seg i løpet av de 4 ukene før registrering
• Allogen stamcelletransplantasjon innen 1 år før dag 1 av protokollbehandling, eller pågående immunsuppressiv terapi for kronisk graft versus host sykdom (cGVHD)
• Kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi innen 21 dager før dag 1 av protokollbehandlingen
• Sterke CYP3A4-induktorer/hemmere. Hvis pasienten trenger en sterk CYP3A-hemmer/induktor, bør de ikke registreres selv om den kan holdes i 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Protonpumpehemmere (men pasienter som bytter til H2-reseptorantagonister eller antacida er kvalifisert for registrering)
• Kronisk bruk av kortikosteroider (> 2 uker) i overkant av prednison 60 mg/dag eller tilsvarende innen 4 uker før start av studiebehandling. Redningssteroider er tillatt under forsøk
• Vitamin K-antagonister
• Kjent intoleranse mot acalabrutinib
• Anamnese med blødningsforstyrrelser eller med aktiv blødning
• Pasienter med mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Pasienter med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder
• Utilstrekkelig utvinning fra bivirkninger relatert til tidligere behandling til grad 1 eller baseline (unntatt grad 2 alopecia og nevropati)
• Aktiv ukontrollert infeksjon

• Kjent historie med immunsviktvirus (HIV) infeksjon

  • Personer som har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantifiserbar HIV-virusmengde med CD4 > 300 og er på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) medisiner er tillatt. Testing skal kun utføres hos pasienter som mistenkes for å ha infeksjoner eller eksponeringer

• Aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)

  • Deltakere som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er overflateantigen negative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR). De som er hepatitt B overflateantigen (HbsAg) positive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert. Merk at administrering av intravenøs immunglobulinterapi (IVIG) kan føre til positive anti-HBc-testresultater
  • Personer som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert
• Større kirurgi (som krever generell anestesi) innen 28 dager før behandlingsstart
• Har problemer med eller er ute av stand til å svelge oral medisin, eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjonen av oral medisin

• Historie med tidligere malignitet unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 2 år før oppstart av behandling på gjeldende studie
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. bryst, cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom
  • Asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
• Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) =< 40 %
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Deltakeren er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av prøveperioden
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsproblemer knyttet til gjennomførbarhet/logistikk