Akalabrutinib k léčbě recidivující nebo refrakterní autoimunitní hemolytické anémie u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic

• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• "Teplá" nebo "studená" AIHA u pacientů s CLL, relabující/refrakterní (RR) po léčbě první linie perorálním prednisonem (s nebo bez rituximabu), definovaná jako:

  • Anémie (hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dl; nebo Hgb > 10 g/dl v závislosti na transfuzích nebo udržovací léčbě (rituximab, cyklosporin atd.) k udržení této hladiny hemoglobinu a
  • Laboratorní průkaz hemolýzy – přítomnost 3 ze 4 markerů (zvýšený počet retikulocytů, zvýšený nepřímý bilirubin, zvýšená laktátdehydrogenáza, nepřítomnost haptoglobinu)
• Pozitivní přímý antiglobulinový test (DAT) (skóre >= 1+) – buď imunoglobulin G (IgG) DAT, C3 DAT, nebo oba. Vhodnost pacientů s Coombs-negativní AIHA by měl potvrdit zkoušející na každém příslušném místě studie.
• Histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrzena diagnóza CLL/small lymfocytární lymfom (SLL)
• Účastník musí být schopen polykat tablety nebo kapsle
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 500/mm^3, pokud není způsoben postižením kostní dřeně nebo autoimunitní neutropenií (během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Krevní destičky >= 30 000/mm^3, pokud není způsobeno onemocněním kostní dřeně nebo autoimunitní trombocytopenií (Evansův syndrom) (do 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Přímý bilirubin = < 3,0 x horní hranice normálu (ULN) (do 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN (během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) = < 3,0 x ULN (během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (protrombinový čas [PT]) < 2 x ULN (během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie). Pokud jste na antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 2 x ULN (během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie). Pokud jste na antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Seronegativní na virus lidské imunodeficience (HIV) Ag/Ab combo, virus hepatitidy C (HCV), aktivní virus hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) a syfilis (rychlá reaginace plazmy [RPR]) (během 30 dnů přede dnem 1 protokolární terapie)

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru v rámci screeningového okna před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen ve fertilním věku používat vysoce účinné metody antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity počínaje první dávkou studijní terapie do 2 dnů po poslední dávce protokolární terapie

  • Potenciální plodnost je definována jako situace, kdy nejsou chirurgicky sterilizováni (muži a ženy) nebo nemají menstruaci déle než 1 rok (pouze ženy)

Kritéria vyloučení:

• Terapeutické protinádorové protilátky do 3 týdnů
• Radio- nebo toxin-imunokonjugáty do 10 týdnů
• BH3-mimetický venetoklax, inhibitory PI3K a další "cílená" terapie - během 6 poločasů
• Ibrutinib, acalabrutinib nebo jiný inhibitor BTK do 12 měsíců
• Pacienti na stabilní chronické léčbě AIHA jsou povoleni za předpokladu, že se dávka nezměnila během 4 týdnů před zařazením
• Alogenní transplantace kmenových buněk během 1 roku před 1. dnem protokolární terapie nebo probíhající imunosupresivní léčba chronické reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD)
• Chemoterapie, radiační terapie, biologická terapie, imunoterapie během 21 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Silné induktory/inhibitory CYP3A4. Pokud pacient vyžaduje silný inhibitor/induktor CYP3A, neměl by být zařazen, i když by mohl být držen 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Inhibitory protonové pumpy (ale pacienti, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení)
• Chronické užívání kortikosteroidů (> 2 týdny) přesahující prednison 60 mg/den nebo jeho ekvivalent během 4 týdnů před zahájením studijní terapie. Během zkoušky jsou povoleny záchranné steroidy
• Antagonisté vitaminu K
• Známá intolerance na acalabrutinib
• Poruchy krvácení v anamnéze nebo s aktivním krvácením
• Pacienti s podezřením nebo potvrzenou progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML)
• Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců
• Neadekvátní zotavení z nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií na stupeň 1 nebo výchozí stav (s výjimkou alopecie stupně 2 a neuropatie)
• Aktivní nekontrolovaná infekce

• Známá anamnéza infekce virem imunodeficience (HIV).

  • Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou virovou nálož HIV s CD4 > 300 a užívají vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (HAART), jsou povoleny. Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici

• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)

  • Účastníci, kteří jsou pozitivní na základní protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Všimněte si, že podání intravenózní imunoglobulinové terapie (IVIG) může vést k pozitivnímu výsledku testu anti-HBc
  • Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Velká operace (vyžadující celkovou anestezii) do 28 dnů před zahájením léčby
• Má potíže nebo není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálních léků

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného >= 2 roky před zahájením léčby v současné studii
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. karcinom prsu, děložního čípku, jícnu atd.) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií „sledovat a čekat“.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) =< 40 %
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou