Acalabrutinib för behandling av återfallande eller refraktär autoimmun hemolytisk anemi hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren och/eller juridiskt behörig representant

  • Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer

• Avtal om att tillåta användning av arkivvävnad från diagnostiska tumörbiopsier

  • Om det inte är tillgängligt kan undantag beviljas med godkännande från studiens huvudutredare (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• "Varm" eller "kall" AIHA hos patienter med KLL, återfall/refraktär (RR) efter förstahandsbehandling med oral prednison (med eller utan rituximab), definierad som:

  • Anemi (hemoglobin [Hgb] =< 10 g/dL; eller Hgb > 10 g/dL beroende på transfusioner eller underhållsbehandling (rituximab, ciklosporin, etc) för att bibehålla denna nivå av hemoglobin, och
  • Laboratoriebevis på hemolys - närvaro av 3 av 4 markörer (ökat retikulocytantal, ökat indirekt bilirubin, ökat laktatdehydrogenas, frånvarande haptoglobin)
• Positivt direkt antiglobulintest (DAT) (poäng >= 1+) - antingen immunglobulin G (IgG) DAT, C3 DAT eller båda. Berättigande för patienter med Coombs-negativ AIHA bör bekräftas av prövningsutredaren vid varje respektive studieplats
• Histologiskt eller flödescytometri bekräftade diagnosen KLL/litet lymfocytiskt lymfom (SLL)
• Deltagaren måste kunna svälja tabletter eller kapslar
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 500/mm^3 såvida det inte beror på sjukdomsinblandning i benmärgen eller autoimmun neutropeni (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Trombocyter >= 30 000/mm^3 såvida de inte beror på sjukdomsinblandning i benmärgen eller autoimmun trombocytopeni (Evans syndrom) (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Direkt bilirubin =< 3,0 x övre normalgräns (ULN) (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling)
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling)
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 3,0 x ULN (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatininclearance på >= 30 ml/min per 24 timmars urintest eller Cockcroft-Gault-formeln (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Om du inte får antikoagulantia: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombin (protrombintid [PT]) < 2 x ULN (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling). Vid antikoagulantiabehandling: PT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)
• Om du inte får antikoagulantia: Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) < 2 x ULN (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandling). Vid antikoagulantiabehandling: aPTT måste ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 30 dagar före dag 1 av protokollbehandlingen)

• Seronegativ för humant immunbristvirus (HIV) Ag/Ab-kombo, hepatit C-virus (HCV), aktivt hepatit B-virus (HBV) (ytantigennegativ) och syfilis (snabb plasmareagin [RPR]) (inom 30 dagar före dagen 1 av protokollbehandling)

  • Om den är positiv måste kvantifiering av hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) utföras
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): negativt urin- eller serumgraviditetstest inom screeningfönstret innan de får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Överenskommelse mellan kvinnor i fertil ålder att använda högeffektiva preventivmetoder eller avstå från heterosexuell aktivitet med början med den första dosen av studieterapi till 2 dagar efter den sista dosen av protokollbehandling

  • Fertilitet definieras som att de inte är kirurgiskt steriliserade (män och kvinnor) eller inte har varit fria från mens i > 1 år (endast kvinnor)

Exklusions kriterier:

• Terapeutiska anticancerantikroppar inom 3 veckor
• Radio- eller toxin-immunkonjugat inom 10 veckor
• BH3-mimetisk venetoclax, PI3K-hämmare och annan "riktad" terapi - inom 6 halveringstider
• Ibrutinib, acalabrutinib eller annan BTK-hämmare inom 12 månader
• Patienter på stabila kroniska AIHA-behandlingar är tillåtna förutsatt att dosen inte har ändrats under de 4 veckorna före inskrivningen
• Allogen stamcellstransplantation inom 1 år före dag 1 av protokollbehandling, eller pågående immunsuppressiv terapi för kronisk transplantat-mot-värdsjukdom (cGVHD)
• Kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, immunterapi inom 21 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Starka CYP3A4-inducerare/hämmare. Om patienten behöver en stark CYP3A-hämmare/inducerare, bör de inte inkluderas även om det kan hållas i 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Protonpumpshämmare (men patienter som byter till H2-receptorantagonister eller antacida är kvalificerade för inskrivning)
• Kronisk användning av kortikosteroider (> 2 veckor) utöver prednison 60 mg/dag eller motsvarande inom 4 veckor före start av studieterapi. Räddningssteroider är tillåtna under rättegången
• Vitamin K-antagonister
• Känd intolerans mot acalabrutinib
• Historik av blödningsrubbningar eller med aktiv blödning
• Patienter med misstänkt eller bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Patienter med stroke eller intrakraniell blödning i anamnesen inom 6 månader
• Otillräcklig återhämtning från biverkningar relaterade till tidigare behandling till grad 1 eller baslinje (exklusive grad 2 alopeci och neuropati)
• Aktiv okontrollerad infektion

• Känd historia av infektion med immunbristvirus (HIV).

  • Försökspersoner som har en odetekterbar eller omöjlig mängd HIV-virus med CD4 > 300 och som behandlas med högaktiv antiretroviral terapi (HAART) är tillåtna. Test ska endast göras på patienter som misstänks ha infektioner eller exponeringar

• Aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)

  • Deltagare som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är ytantigennegativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HbsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att exkluderas. Observera att administrering av intravenös immunglobulinterapi (IVIG) kan leda till positivt resultat av anti-HBc-test
  • Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas
• Större operation (kräver generell anestesi) inom 28 dagar före behandlingsstart
• Har svårt med eller kan inte svälja oral medicin, eller har betydande gastrointestinala sjukdomar som skulle begränsa absorptionen av oral medicin

• Historik med tidigare malignitet förutom:

  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande i >= 2 år innan behandlingsstart i aktuell studie
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna (melanom in situ) utan tecken på sjukdom
  • Adekvat behandlad in situ-karcinom (t.ex. bröst, livmoderhals, matstrupe, etc.) utan tecken på sjukdom
  • Asymtomatisk prostatacancer hanteras med "se och vänta"-strategi
• Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) =< 40 %
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Deltagaren är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik