Акалабрутиниб для лечения рецидивирующей или рефрактерной аутоиммунной гемолитической анемии у пациентов с хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• Соглашение о разрешении использования архивной ткани из диагностических биопсий опухоли

  • Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя исследования (PI).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 2

• «Теплая» или «холодная» АИГА у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным (RR) ХЛЛ после терапии первой линии пероральным преднизоном (с ритуксимабом или без него), определяется как:

  • Анемия (гемоглобин [Hgb] = < 10 г/дл; или Hgb > 10 г/дл в зависимости от переливания крови или поддерживающей терапии (ритуксимаб, циклоспорин и т. д.) для поддержания этого уровня гемоглобина, и
  • Лабораторные признаки гемолиза - наличие 3 из 4 маркеров (увеличение количества ретикулоцитов, повышение непрямого билирубина, повышение лактатдегидрогеназы, отсутствие гаптоглобина)
• Положительный прямой антиглобулиновый тест (DAT) (оценка >= 1+) — либо иммуноглобулин G (IgG) DAT, C3 DAT, либо оба. Право на участие пациентов с Кумбс-отрицательным АИГА должно быть подтверждено исследователем в каждом соответствующем исследовательском центре.
• Гистологически или проточной цитометрией подтвержден диагноз ХЛЛ/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ).
• Участник должен уметь глотать таблетки или капсулы.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 500/мм^3, за исключением случаев поражения костного мозга или аутоиммунной нейтропении (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Тромбоциты >= 30 000/мм^3, за исключением случаев поражения костного мозга или аутоиммунной тромбоцитопении (синдром Эванса) (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Прямой билирубин = < 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Если антикоагулянты не получают: международное нормализованное отношение (МНО) OR протромбина (протромбиновое время [PT]) < 2 x ULN (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии). Если на антикоагулянтной терапии: PT должен быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Если не получают антикоагулянты: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 2 x ВГН (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии). При лечении антикоагулянтами: АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (в течение 30 дней до 1-го дня протокольной терапии).

• Серонегативен в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), комбинации Ag/Ab, вируса гепатита С (ВГС), активного вируса гепатита В (ВГВ) (отрицательный поверхностный антиген) и сифилиса (быстрый реагин плазмы [RPR]) (в течение 30 дней до дня 1 протокола терапии)

  • В случае положительного результата необходимо провести количественный анализ рибонуклеиновой кислоты (РНК) гепатита С.
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в пределах скринингового окна до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин детородного возраста использовать высокоэффективные методы контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 2 дней после последней дозы протокольной терапии.

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

Критерий исключения:

• Терапевтические противораковые антитела в течение 3 недель
• Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель
• BH3-миметик венетоклакс, ингибиторы PI3K и другая «таргетная» терапия — в течение 6 периодов полувыведения
• Ибрутиниб, акалабрутиниб или другой ингибитор БТК в течение 12 месяцев
• Допускаются пациенты, получающие стабильную хроническую терапию АИГА, при условии, что доза не менялась в течение 4 недель до включения в исследование.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 1 года до 1-го дня протокольной терапии или постоянная иммуносупрессивная терапия при хронической реакции «трансплантат против хозяина» (цРТПХ)
• Химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, иммунотерапия в течение 21 дня до 1-го дня протокольной терапии
• Сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4. Если пациенту требуется сильный ингибитор/индуктор CYP3A, его не следует включать в исследование, даже если это можно было бы провести в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Ингибиторы протонной помпы (но пациенты, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие)
• Хроническое применение кортикостероидов (> 2 недель) сверх преднизолона 60 мг/день или его эквивалента в течение 4 недель до начала исследуемой терапии. Спасательные стероиды разрешены во время испытания
• Антагонисты витамина К
• Известная непереносимость акалабрутиниба
• История нарушений свертываемости крови или с активным кровотечением
• Пациенты с подозрением или подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ)
• Пациенты с инсультом или внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе в течение 6 мес.
• Неадекватное восстановление после нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции степени 2 и невропатии)
• Активная неконтролируемая инфекция

• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита (ВИЧ)

  • Допускаются субъекты с неопределяемой или не поддающейся количественной оценке вирусной нагрузкой ВИЧ с CD4 > 300 и получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие

• Активная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС)

  • Участникам с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным результатом на поверхностный антиген необходимо будет пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Обратите внимание, что внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) может привести к положительному результату теста на анти-HBc.
  • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный гепатит С, будут исключены
• Крупная операция (требующая общей анестезии) в течение 28 дней до начала терапии
• Испытывает трудности или не может глотать пероральные лекарства, или имеет серьезное желудочно-кишечное заболевание, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и отсутствие известного активного заболевания в течение >= 2 лет до начала терапии в текущем исследовании
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, молочной железы, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания
  • Лечение бессимптомного рака предстательной железы с помощью стратегии «наблюдай и жди»
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) =< 40%
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Участник беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности испытания.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой).