Acalabrutinib til behandling af recidiverende eller refraktær autoimmun hæmolytisk anæmi hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

• Aftale om at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• "Varm" eller "kold" AIHA hos patienter med CLL, recidiverende/refraktær (RR) efter førstelinjebehandling med oral prednison (med eller uden rituximab), defineret som:

  • Anæmi (hæmoglobin [Hgb] =< 10 g/dL; eller Hgb > 10 g/dL afhængig af transfusioner eller vedligeholdelsesbehandling (rituximab, cyclosporin osv.) for at opretholde dette niveau af hæmoglobin, og
  • Laboratoriebevis for hæmolyse - tilstedeværelse af 3 af 4 markører (øget retikulocyttal, øget indirekte bilirubin, øget lactatdehydrogenase, fraværende haptoglobin)
• Positiv direkte antiglobulintest (DAT) (score >= 1+) - enten immunglobulin G (IgG) DAT, C3 DAT eller begge dele. Berettigelse af patienter med Coombs-negativ AIHA bør bekræftes af forsøgsforskeren på hvert respektive undersøgelsessted
• Histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnosen CLL/lille lymfocytisk lymfom (SLL)
• Deltageren skal kunne sluge tabletter eller kapsler
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 500/mm^3, medmindre det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven eller autoimmun neutropeni (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Blodplader >= 30.000/mm^3, medmindre det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven eller autoimmun trombocytopeni (Evans syndrom) (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Direkte bilirubin =< 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatininclearance på >= 30 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombin (protrombintid [PT]) < 2 x ULN (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling). Ved antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandlingen)
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 2 x ULN (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling). Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandlingen)

• Seronegativ for humant immundefektvirus (HIV) Ag/Ab-kombination, hepatitis C-virus (HCV), aktivt hepatitis B-virus (HBV) (overfladeantigen-negativ) og syfilis (hurtig plasma reagin [RPR]) (inden for 30 dage før dagen) 1 af protokolterapi)

  • Hvis den er positiv, skal der udføres kvantificering af hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for screeningsvinduet før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder i den fødedygtige alder om at bruge yderst effektive præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 2 dage efter den sidste dosis af protokolterapi

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

Ekskluderingskriterier:

• Terapeutiske anticancer-antistoffer inden for 3 uger
• Radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger
• BH3-mimetisk venetoclax, PI3K-hæmmere og anden "målrettet" terapi - inden for 6 halveringstider
• Ibrutinib, acalabrutinib eller en anden BTK-hæmmer inden for 12 måneder
• Patienter i stabil kronisk AIHA-behandling er tilladt, forudsat at dosis ikke er ændret i de 4 uger før indskrivning
• Allogen stamcelletransplantation inden for 1 år før dag 1 af protokolbehandling eller igangværende immunsuppressiv terapi for kronisk graft versus host sygdom (cGVHD)
• Kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi inden for 21 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Stærke CYP3A4-inducere/hæmmere. Hvis patienten har brug for en stærk CYP3A-hæmmer/inducer, bør de ikke optages, selvom den kunne holdes i 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Protonpumpehæmmere (men patienter, der skifter til H2-receptorantagonister eller antacida er berettiget til optagelse)
• Kronisk brug af kortikosteroider (> 2 uger) ud over prednison 60 mg/dag eller tilsvarende inden for 4 uger før start af studiebehandling. Redningssteroider er tilladt under forsøget
• Vitamin K-antagonister
• Kendt intolerance over for acalabrutinib
• Anamnese med blødningsforstyrrelser eller med aktiv blødning
• Patienter med mistænkt eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Patienter med anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder
• Utilstrækkelig genopretning fra bivirkninger relateret til tidligere behandling til grad 1 eller baseline (eksklusive grad 2 alopeci og neuropati)
• Aktiv ukontrolleret infektion

• Kendt historie med immundefektvirus (HIV) infektion

  • Forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantificerbar HIV-virusbelastning med CD4 > 300 og er i behandling med højaktiv antiretroviral terapi (HAART) er tilladt. Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer

• Aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)

  • Deltagere, der er hepatitis B-kerne-antistof (anti-HBc) positive, og som er overfladeantigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive, vil blive udelukket. Bemærk, at administration af intravenøs immunoglobulinterapi (IVIG) kan føre til positive anti-HBc-testresultater
  • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 28 dage før påbegyndelse af behandlingen
• Har svært ved eller er ude af stand til at sluge oral medicin, eller har betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin

• Tidligere malignitetshistorie undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år før påbegyndelse af terapi på nuværende studie
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinomer (f.eks. bryst, cervikal, spiserør osv.) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) =< 40 %
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Deltageren er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik