Primera combinación de VOB560-MIK665 en un ensayo en humanos en pacientes con neoplasias malignas hematológicas (linfoma no Hodgkin en recaída/refractario, leucemia mieloide aguda en recaída/refractario o mieloma múltiple en recaída/refractario)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de una de las siguientes neoplasias hematológicas:

  • pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída y/o refractario con enfermedad medible radiográficamente con una lesión ganglionar claramente delimitada de al menos 1,5 cm en su dimensión más grande o una lesión extraganglionar diana de al menos 1,0 cm en su dimensión más grande
  • pacientes con MM recidivante y/o refractario tratados con al menos 2 regímenes previos, incluido un IMiD, un inhibidor del proteasoma inhibidor del proteasoma y el anticuerpo anti-CD38 (si está disponible) y que no son elegibles para el tratamiento con otros regímenes conocidos por brindar beneficios clínicos, como determinada por el investigador.
  • pacientes en recaída y/o refractarios con leucemia mieloide aguda (LMA), diagnóstico patológicamente confirmado según la definición de la clasificación de la OMS y con ≥ 5 % de blastos en la médula ósea. Después de ≥ 1 terapias previas que han recaído o exhibido enfermedad refractaria (fracaso primario) y que el investigador considera que no son candidatos para la terapia estándar, incluida la reinducción con citarabina u otros regímenes terapéuticos establecidos para pacientes con LMA (pacientes que son aptos para quimioterapia estándar de reinducción o trasplante de células madre hematopoyéticas y que estén dispuestos a recibirlo).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.
• El paciente debe ser candidato para un aspirado y/o biopsia de médula ósea en serie de acuerdo con las pautas de la institución y estar dispuesto a someterse a un aspirado y/o biopsia de médula ósea en la selección, durante y al final de la terapia en este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a cualquier ingrediente del tratamiento del estudio y/o sus excipientes.
2. Terapia antineoplásica sistémica (que incluye quimioterapia citotóxica, interferón alfa, inhibidores de la cinasa u otras moléculas pequeñas dirigidas e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia experimental dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Pacientes de alto riesgo de Síndrome de Lisis Tumoral según los criterios de Cairo et al 2010 o las guías locales.

4. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, o antecedentes o diagnóstico actual de anomalías en el ECG que indiquen un riesgo significativo para la seguridad, incluido cualquiera de los siguientes:

   1. Arritmias cardíacas clínicamente significativas concomitantes, p. taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos
   2. Cualquier historial de anomalías clínicas importantes en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia significativa, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
   4. QTcF en reposo ≥450 mseg (hombre) o ≥460 mseg (mujer) en el pretratamiento
   5. Uso de agentes que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que se puedan suspender permanentemente durante el estudio.
   6. Ecocardiograma anormal (ECHO) o exploración de adquisición multi-gated (MUGA) al inicio (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI]
   7. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (New York Heart Association ≥ 3)
   8. Hallazgos observados en la resonancia magnética cardíaca de referencia que podrían reflejar un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos.
5. Uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. G-CSF, GM-CSF, M-CSF), miméticos de trombopoyetina o agentes estimulantes de la eritroides ≤ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Si los miméticos de la trombopoyetina o los agentes estimulantes de la eritroide se iniciaron más de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente recibe una dosis estable, se pueden mantener.
6. Para pacientes con LMA: Recuentos de blastos periféricos > 25 000 blastos/mm3. Los pacientes pueden recibir hidroxiurea para controlar los recuentos de blastos periféricos, siempre que se pueda suspender la hidroxiurea al menos 24 horas antes de obtener los biomarcadores de EP en la selección/valor inicial. La hidroxiurea se puede reiniciar después del muestreo si está clínicamente indicado para controlar los blastos antes del inicio de los marcadores de tratamiento del estudio.

7. Para pacientes con R/R NHL y R/R MM:

   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 109/L
   • Recuento de plaquetas < 50 x 109/ L
   • Hemoglobina < 8 g/dl
8. Trasplante autólogo de células madre dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Pacientes que se hayan sometido a un alotrasplante de células madre antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis grado ≥ 2.

11. Deterioro de la función hepática y renal definida como:

    • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 1,5 x límite superior normal (ULN)
    • Bilirrubina >1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático)
    • Aclaramiento de creatinina
12. Lipasa >1,5 x ULN o amilasa sérica >1,5 x ULN y sin antecedentes de pancreatitis.
13. Aumento de la troponina cardíaca por encima del límite de referencia superior del percentil 99 del fabricante para el ensayo local en la selección

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo