VOB560-MIK665-kombination först i humanstudier på patienter med hematologiska maligniteter (återfallande/refraktärt non-Hodgkin-lymfom, återfall/refraktär akut myeloid leukemi eller återfall/refraktärt multipelt myelom)

Inklusionskriterier:

• Diagnos av en av följande hematologiska maligniteter:

  • recidiverande och/eller refraktära patienter med non-Hodgkin lymfom med radiografiskt mätbar sjukdom med en tydligt avgränsad nodal lesion minst 1,5 cm i sin största dimension eller en mål extra nodal lesion minst 1,0 cm i sin största dimension
  • patienter med återfall och/eller refraktära patienter med MM som behandlats med minst 2 tidigare regimer, inklusive en IMiD, en proteasomhämmare proteasomhämmare och anti-CD38-antikropp (om tillgänglig) och inte kvalificerade för behandling med andra regimer som är kända för att ge kliniska fördelar, som bestäms av utredaren.
  • patienter med återfall och/eller refraktära patienter med akut myeloid leukemi (AML), patologiskt bekräftad diagnos enligt WHO-klassificeringen och med ≥ 5 % blaster i benmärgen. Efter ≥ 1 tidigare behandlingar som har återfallit eller uppvisat refraktär sjukdom (primär svikt) och som av utredaren inte anses vara kandidater för standardterapi, inklusive återinduktion med cytarabin eller andra etablerade terapeutiska regimer för patienter med AML (patienter som är lämpliga) för standardre-induktionskemoterapi eller hematopoetisk stamcellstransplantation och villiga att ta emot det är uteslutna).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2.
• Patienten måste vara en kandidat för seriell benmärgsaspiration och/eller biopsi enligt institutionens riktlinjer och vara villig att genomgå en benmärgsaspiration och/eller biopsi vid screening, under och i slutet av behandlingen i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot någon ingrediens i studiebehandlingen och/eller deras hjälpämnen.
2. Systemisk antineoplastisk terapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi, alfa-interferon, kinashämmare eller andra riktade små molekyler och toxin-immunkonjugat) eller någon experimentell terapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Högriskpatienter för Tumor Lysis Syndrome enligt Cairo et al 2010 kriterier eller lokala riktlinjer.

4. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, eller historia eller aktuell diagnos av EKG-avvikelser som indikerar betydande risk för säkerhet, inklusive något av följande:

   1. Samtidiga kliniskt signifikanta hjärtarytmier, t.ex. ihållande ventrikulär takykardi och kliniskt signifikant andra eller tredje gradens AV-block utan pacemaker
   2. Eventuell historia av kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, signifikant hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år
   4. Vilande QTcF ≥450 ms (man) eller ≥ 460 ms (hona) vid förbehandling
   5. Användning av medel som är kända för att förlänga QT-intervallet såvida det inte kan avbrytas permanent under studiens varaktighet.
   6. Onormalt ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) vid baslinjen (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF]
   7. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association ≥ 3)
   8. Fynd som observerats i baslinjen för hjärt-MR som kan återspegla en ökad risk för hjärtbiverkningar.
5. Användning av hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF, M-CSF), trombopoietinmimetika eller erytroidstimulerande medel ≤ 2 veckor före start av studiebehandling. Om trombopoietinmimetika eller erytroidstimulerande medel påbörjades mer än 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och patienten har en stabil dos, kan de bibehållas.
6. För AML-patienter: Perifera blastertal > 25 000 blaster / mm3. Patienter kan få hydroxiurea för att kontrollera antalet perifera blast så länge som hydroxiurea kan stoppas minst 24 timmar innan PD-biomarkörer erhålls vid screening/baslinje. Hydroxyurea kan återstartas efter provtagning om det är kliniskt indicerat för att kontrollera blaster före start av studiebehandlingsmarkörer.

7. För patienter med R/R NHL och R/R MM:

   • Absolut antal neutrofiler < 1,0 x 109/L
   • Trombocytantal < 50 x 109/L
   • Hemoglobin < 8 g/dl
8. Autolog stamcellstransplantation inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
9. Patienter som har genomgått en tidigare allogen stamcellstransplantation före den första dosen av studiebehandlingen.
10. Historik med eller aktuell interstitiell lungsjukdom eller pneumonit grad ≥ 2.

11. Nedsatt lever- och njurfunktion definieras som:

    • Serumaspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 1,5 x övre normalgräns (ULN)
    • Bilirubin >1,5 x ULN (såvida inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung)
    • Kreatininclearance
12. Lipas >1,5 x ULN eller serumamylas >1,5 x ULN och ingen historia av pankreatit.
13. Ökat hjärttroponin över tillverkarens 99:e percentil övre referensgräns för lokal analys vid screening

Andra protokolldefinierade inklusions-/exkluderingskriterier kan gälla