VOB560-MIK665-kombination først i humant forsøg med patienter med hæmatologiske maligniteter (relapserende/refraktært non-Hodgkin-lymfom, recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi eller recidiverende/refraktært multipelt myelom)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af en af ​​følgende hæmatologiske maligniteter:

  • recidiverende og/eller refraktære patienter med non-Hodgkin-lymfom med radiografisk målbar sygdom med en klart afgrænset knudelæsion på mindst 1,5 cm i sin største dimension eller en mål-ekstraknudelæsion på mindst 1,0 cm i sin største dimension
  • recidiverende og/eller refraktære patienter med MM behandlet med mindst 2 tidligere regimer, inklusive en IMiD, en proteasomhæmmer proteasomhæmmer og anti-CD38 antistof (hvis tilgængeligt) og ikke kvalificerede til behandling med andre regimer, der vides at give kliniske fordele, som bestemt af efterforskeren.
  • recidiverende og/eller refraktære patienter med akut myeloid leukæmi (AML), patologisk bekræftet diagnose som defineret af WHO-klassifikationen og med ≥ 5 % blaster i knoglemarv. Efter ≥ 1 tidligere behandlinger, som har recidiverende eller udvist refraktær sygdom (primært svigt) og af investigator vurderes ikke at være kandidater til standardbehandling, inklusive re-induktion med cytarabin eller andre etablerede terapeutiske regimer til patienter med AML (patienter, der er egnede for standard re-induktion kemoterapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation og villige til at modtage det er udelukket).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2.
• Patienten skal være kandidat til seriel knoglemarvsaspirat og/eller biopsi i henhold til institutionens retningslinjer og være villig til at gennemgå en knoglemarvsaspiration og/eller biopsi ved screening, under og ved afslutningen af ​​behandlingen på denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enhver ingrediens i undersøgelsesbehandlingen og/eller deres hjælpestoffer.
2. Systemisk antineoplastisk terapi (herunder cytotoksisk kemoterapi, alfa-interferon, kinasehæmmere eller andre målrettede små molekyler og toksinimmunkonjugater) eller enhver eksperimentel terapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Højrisikopatienter for Tumor Lysis Syndrome ifølge Cairo et al 2010 kriterier eller lokale retningslinjer.

4. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom eller historie eller aktuel diagnose af EKG-abnormiteter, der indikerer betydelig risiko for sikkerhed, herunder et af følgende:

   1. Samtidige klinisk signifikante hjertearytmier, f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant anden- eller tredjegrads AV-blok uden pacemaker
   2. Enhver historie med klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
   3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, signifikant hypokalæmi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år
   4. Hvilende QTcF ≥450 msek (mand) eller ≥ 460 msek (hun) ved forbehandling
   5. Brug af midler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre det kan seponeres permanent i undersøgelsens varighed.
   6. Unormalt ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) ved baseline (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF]
   7. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association ≥ 3)
   8. Fund observeret i baseline hjerte-MR, der kan afspejle en øget risiko for hjertebivirkninger.
5. Brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f. G-CSF, GM-CSF, M-CSF), trombopoietin-mimetika eller erythroidstimulerende midler ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling. Hvis trombopoietin-mimetika eller erythroidstimulerende midler blev påbegyndt mere end 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og patienten er på en stabil dosis, kan de opretholdes.
6. For AML-patienter: Perifere blasttal > 25.000 blaster / mm3. Patienter kan modtage hydroxyurinstof for at kontrollere det perifere blasttal, så længe hydroxyurinstof kan stoppes mindst 24 timer før opnåelse af PD-biomarkører ved screening/baseline. Hydroxyurea kan genstartes efter prøveudtagning, hvis det er klinisk indiceret til at kontrollere blaster før start af undersøgelsesbehandlingsmarkører.

7. For patienter med R/R NHL og R/R MM:

   • Absolut neutrofiltal < 1,0 x 109/L
   • Blodpladeantal < 50 x 109/L
   • Hæmoglobin < 8 g/dl
8. Autolog stamcelletransplantation inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Patienter, der har gennemgået en tidligere allogen stamcelletransplantation før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Anamnese med eller aktuel interstitiel lungesygdom eller pneumonitis grad ≥ 2.

11. Nedsat lever- og nyrefunktion defineret som:

    • Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Bilirubin >1,5 x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse)
    • Kreatinin clearance
12. Lipase >1,5 x ULN eller serumamylase >1,5 x ULN og ingen historie med pancreatitis.
13. Øget hjertetroponin over producentens 99. percentil øvre referencegrænse for lokal assay ved screening

Andre protokoldefinerede inklusions-/udelukkelseskriterier kan være gældende