Combinazione VOB560-MIK665 Prima nella sperimentazione umana in pazienti con neoplasie ematologiche (linfoma non Hodgkin recidivato/refrattario, leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria o mieloma multiplo recidivato/refrattario)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di una delle seguenti neoplasie ematologiche:

  • pazienti recidivati ​​e/o refrattari con linfoma non-Hodgkin con malattia misurabile radiograficamente con una lesione linfonodale chiaramente delimitata di almeno 1,5 cm nella sua dimensione massima o una lesione extranodale bersaglio di almeno 1,0 cm nella sua dimensione massima
  • pazienti recidivanti e/o refrattari con MM trattati con almeno 2 regimi precedenti, tra cui un IMiD, un inibitore del proteasoma inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 (se disponibile) e non idonei al trattamento con altri regimi noti per fornire benefici clinici, come determinato dall'investigatore.
  • pazienti recidivati ​​e/o refrattari con leucemia mieloide acuta (AML), diagnosi confermata patologicamente come definito dalla classificazione dell'OMS e con ≥ 5% di blasti nel midollo osseo. A seguito di ≥ 1 terapie precedenti che hanno avuto una recidiva o hanno mostrato una malattia refrattaria (fallimento primario) e sono ritenuti dallo sperimentatore non candidati alla terapia standard, inclusa la reinduzione con citarabina o altri regimi terapeutici stabiliti per i pazienti con AML (pazienti idonei per la chemioterapia standard di reinduzione o il trapianto di cellule staminali emopoietiche e disposti a riceverlo sono esclusi).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Il paziente deve essere un candidato per l'aspirato midollare seriale e/o la biopsia secondo le linee guida dell'istituzione ed essere disposto a sottoporsi a aspirato midollare e/o biopsia allo screening, durante e alla fine della terapia in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente del trattamento in studio e/o ai loro eccipienti.
2. Terapia antineoplastica sistemica (inclusa chemioterapia citotossica, interferone alfa, inibitori della chinasi o altre piccole molecole mirate e immunoconiugati di tossine) o qualsiasi terapia sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Pazienti ad alto rischio per la sindrome da lisi tumorale secondo i criteri di Cairo et al 2010 o le linee guida locali.

4. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, o anamnesi o diagnosi attuale di anomalie dell'ECG che indicano un rischio significativo per la sicurezza, incluso uno dei seguenti:

   1. Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV di secondo o terzo grado clinicamente significativo senza pacemaker
   2. Qualsiasi storia di anomalie cliniche importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia significativa, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
   4. QTcF a riposo ≥450 msec (maschi) o ≥460 msec (femmine) al pre-trattamento
   5. Uso di agenti noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possa essere interrotto definitivamente per la durata dello studio.
   6. Ecocardiogramma anomalo (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF]
   7. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association ≥ 3)
   8. Risultati osservati nella risonanza magnetica cardiaca al basale che potrebbero riflettere un aumento del rischio di eventi avversi cardiaci.
5. Uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF), mimetici della trombopoietina o agenti stimolanti l'eritroide ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Se i mimetici della trombopoietina o gli agenti stimolanti l'eritroide sono stati iniziati più di 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente assume una dose stabile, possono essere mantenuti.
6. Per i pazienti affetti da LMA: numero di blasti periferici > 25.000 blasti/mm3. I pazienti possono ricevere idrossiurea per controllare la conta dei blasti periferici purché l'idrossiurea possa essere interrotta almeno 24 ore prima dell'ottenimento dei biomarcatori PD allo screening/basale. L'idrossiurea può essere riavviata dopo il campionamento se clinicamente indicato per controllare i blasti prima dell'inizio dei marcatori del trattamento dello studio.

7. Per i pazienti con NHL R/R e MM R/R:

   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/L
   • Conta piastrinica < 50 x 109/L
   • Emoglobina < 8 g/dl
8. Trapianto autologo di cellule staminali entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Pazienti che sono stati sottoposti a un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Anamnesi o malattia polmonare interstiziale in atto o grado di polmonite ≥ 2.

11. Compromissione della funzionalità epatica e renale definita come:

    • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina > 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
    • Clearance della creatinina
12. Lipasi >1,5 x ULN o amilasi sierica >1,5 x ULN e nessuna storia di pancreatite.
13. Aumento della troponina cardiaca al di sopra del limite di riferimento superiore del 99° percentile del produttore per il dosaggio locale allo screening

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo