Movimientos hipercinéticos en pacientes con enfermedad de la motoneurona y su respuesta al tratamiento con nusinersen

Antecedentes: la minipolimioclonia y el temblor se mencionan con frecuencia como parte del cuadro clínico de la atrofia muscular espinal, pero el mecanismo preciso de aparición del temblor y la minipolimioclonia en estos pacientes aún se desconoce. En la década de 1970 se sugirió que la minipolimioclonia y el temblor son causados ​​por la reinervación que sigue a la denervación de las fibras musculares en las neuropatías. Los investigadores no tienen conocimiento de ningún estudio posterior o más sistemático sobre la frecuencia de aparición de minipolimioclono y temblor en pacientes con AME o su evolución durante el curso de la enfermedad. Nusinersen, un oligonucleótido antisentido, es un medicamento registrado para el tratamiento de la AME. Nusinersen aumenta la producción de la proteína de la neurona motora de supervivencia funcional mediante la regulación de la expresión génica y, por lo tanto, ralentiza o detiene la degradación de la neurona motora alfa. La MND se considera una enfermedad de la neurona motora superior e inferior y los trastornos del movimiento no se consideran parte de su cuadro clínico típico. Los trastornos del movimiento solo se informan en la MND en asociación con degeneración o disfunción extrapiramidal o cerebelosa. Contrariamente a esto, los investigadores han encontrado evidencia anecdótica de varios pacientes con MND por lo demás típico que manifestaron espasmos y temblores involuntarios.

Objetivos: Explorar la prevalencia y la fenomenología de los trastornos del movimiento hipercinético en pacientes con AME y MND, explorar el efecto del tratamiento con Nusinersen sobre la fenomenología y la amplitud del temblor y la minipolimioclonia, y dilucidar los mecanismos patológicos subyacentes mediante el uso de acelerometría y EMG.

Pacientes y criterios de inclusión/exclusión: Se reclutarán todos los pacientes con AME genéticamente probada que serán tratados con Nusinersen y los pacientes consecutivos seguidos en la clínica ambulatoria MND. Pacientes con AME tipo I, II, III y IV y pacientes con ''ELA clínicamente definida'' o ''ELA clínicamente probable'' o ''ELA clínicamente probable - respaldada por laboratorio'' según los criterios diagnósticos revisados ​​de El Escorial o con el diagnóstico de PMA o PLS se incluirán. No habrá criterios de exclusión.

Protocolo de estudio: Todos los pacientes serán examinados clínicamente y grabados en video. Los pacientes con AME serán examinados y grabados en vídeo por segunda vez entre 6 y 12 meses después del inicio del tratamiento con Nusinersen. La presencia, la calidad y la regularidad de los movimientos involuntarios se evaluarán mientras los sujetos estén sentados en una silla con las manos apoyadas en el regazo (postura habitual cuando se examina el temblor de reposo), durante la postura de alcance horizontal hacia adelante y durante la tarea de dedo a nariz. Según la regularidad y la distribución, los movimientos hipercinéticos se clasificarán como minipolimioclono (MPMC) o temblor. La acelerometría con EMG se registrará en un subconjunto de pacientes con movimientos hipercinéticos.

Métodos:

Acelerometría con electromiografía: Con acelerometría se evaluará objetivamente el temblor (frecuencia y amplitud) en los sujetos. Se adjuntará un acelerómetro de tres ejes al tercer hueso metacarpiano bilateralmente. Simultáneamente se registrará el EMG. Los electrodos EMG de superficie bipolar Ag/AgCl se colocarán sobre el músculo flexor radial del carpo y el músculo extensor radial del carpo de forma bilateral. La electromiografía y la acelerometría se registrarán mientras los sujetos estén sentados en un sillón/silla de ruedas o acostados en una cama de hospital (a) en posición de reposo (b) con los brazos extendidos (condición postural) (c) en la condición postural con una masa de 500 g adjunta a la mano (carga de peso) y (d) mientras realiza una tarea dirigida a un objetivo (acción).

Análisis estadístico: Las medidas clínicas antes y después del tratamiento con Nusinersen se compararán mediante la prueba T de dos muestras relacionadas o ANOVA de medidas repetidas. Para evaluar los posibles mecanismos causales (factores de enfermedad) que determinan la presencia de movimientos involuntarios, se realizarán análisis logísticos binarios multinivel separados.