Hyperkinetische Bewegungen bei Patienten mit Erkrankungen der Motoneuronen und ihre Reaktion auf die Behandlung mit Nusinersen

Hintergrund: Minipolymyoklonus und Tremor werden häufig als Teil des Krankheitsbildes der spinalen Muskelatrophie genannt, der genaue Mechanismus des Auftretens von Tremor und Minipolymyoklonus bei diesen Patienten ist jedoch unbekannt. In den 1970er Jahren wurde vermutet, dass Minipolymyoklonus und Tremor durch Reinnervation verursacht werden, die der Denervation von Muskelfasern bei Neuropathien folgt. Den Forschern ist keine spätere oder systematischere Studie zur Häufigkeit des Auftretens von Minipolymyoklonus und Tremor bei SMA-Patienten oder seiner Entwicklung im Krankheitsverlauf bekannt. Nusinersen, ein Antisense-Oligonukleotid, ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung von SMA zugelassen ist. Nusinersen erhöht die Produktion des funktionellen Überlebens-Motoneuron-Proteins durch Regulierung der Genexpression und verlangsamt oder stoppt so den Abbau von Alpha-Motoneuronen. MND wird als Erkrankung der oberen und unteren Motoneuronen angesehen und Bewegungsstörungen werden nicht als Teil ihres typischen Krankheitsbildes betrachtet. Bewegungsstörungen werden bei MND nur in Verbindung mit extrapyramidaler oder zerebellärer Degeneration oder Dysfunktion berichtet. Im Gegensatz dazu sind die Forscher auf anekdotische Beweise von einer Reihe von Patienten mit ansonsten typischer MND gestoßen, die unwillkürliche Zuckungen und Zittern zeigten.

Ziele: Untersuchung der Prävalenz und Phänomenologie hyperkinetischer Bewegungsstörungen bei Patienten mit SMA und MND, Untersuchung der Wirkung der Nusinersen-Behandlung auf die Phänomenologie und Amplitude von Tremor und Minipolymyoklonus und Aufklärung der zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen durch Akzelerometrie und EMG.

Patienten und Einschluss-/Ausschlusskriterien: Alle genetisch nachgewiesenen SMA-Patienten, die mit Nusinersen behandelt werden, und konsekutive Patienten, die in der MND-Ambulanz behandelt werden, werden rekrutiert. Patienten mit SMA Typ I, II, III und IV und Patienten mit „klinisch eindeutiger ALS“ oder „klinisch wahrscheinlicher ALS“ oder „klinisch wahrscheinlicher ALS – laborgestützt“ gemäß den überarbeiteten Diagnosekriterien von El Escorial oder mit der Diagnose PMA oder PLS eingeschlossen. Es wird keine Ausschlusskriterien geben.

Studienprotokoll: Alle Patienten werden klinisch untersucht und videoaufgezeichnet. SMA-Patienten werden 6-12 Monate nach Beginn der Behandlung mit Nusinersen zum zweiten Mal untersucht und per Video aufgezeichnet. Das Vorhandensein, die Qualität und die Regelmäßigkeit unwillkürlicher Bewegungen werden bewertet, während die Probanden auf einem Stuhl sitzen und die Hände im Schoß ruhen (übliche Haltung bei der Untersuchung des Ruhetremors), während der horizontalen Vorwärtshaltung und während der Finger-zu-Nase-Aufgabe. Basierend auf Regelmäßigkeit und Verteilung werden hyperkinetische Bewegungen als Minipolymyoklonus (MPMC) oder Tremor klassifiziert. Akzelerometrie mit EMG wird bei einer Untergruppe von Patienten mit hyperkinetischen Bewegungen aufgezeichnet.

Methoden:

Akzelerometrie mit Elektromyographie: Mit der Akzelerometrie wird das Zittern (Frequenz und Amplitude) der Probanden objektiv bewertet. Ein dreiachsiger Beschleunigungsmesser wird bilateral am 3. Mittelhandknochen angebracht. Gleichzeitig wird ein EMG aufgezeichnet. Bipolare Ag / AgCl-Oberflächen-EMG-Elektroden werden bilateral über dem M. flexor carpi radialis und dem M. extensor carpi radialis platziert. Elektromyographie und Akzelerometrie werden aufgezeichnet, während die Probanden in einem Sessel/Rollstuhl sitzen oder in einem Krankenhausbett liegen (a) in Ruheposition (b) mit ausgestreckten Armen (Haltungszustand) (c) im Haltungszustand mit 500 g Masse befestigt auf die Hand (Gewichtsbelastung) und (d) während einer zielgerichteten Aufgabe (Handlung).

Statistische Analyse: Klinische Messwerte vor und nach der Nusinersen-Behandlung werden unter Verwendung eines T-Tests mit zwei verbundenen Stichproben oder einer ANOVA mit wiederholten Messungen verglichen. Um mögliche ursächliche Mechanismen (Krankheitsfaktoren) zu beurteilen, die das Vorliegen von unfreiwilligen Bewegungen bestimmen, werden separate mehrstufige binäre logistische Analysen durchgeführt.