Hyperkinetické pohyby u pacientů s onemocněním motorických neuronů a jejich reakce na léčbu Nusinersenem

Východiska: Minipolymyoklonus a tremor jsou často zmiňovány jako součást klinického obrazu spinální svalové atrofie, ale přesný mechanismus vzniku tremoru a minipolymyoklonu u těchto pacientů zůstává neznámý. V 70. letech 20. století bylo navrženo, že minipolymyoklonus a třes jsou způsobeny reinervací, která následuje po denervaci svalových vláken u neuropatií. Vyšetřovatelé si nejsou vědomi žádné pozdější nebo systematičtější studie o frekvenci výskytu minipolymyoklonu a třesu u pacientů se SMA nebo o jeho vývoji v průběhu onemocnění. Nusinersen, antisense oligonukleotid, je lék registrovaný pro léčbu SMA. Nusinersen zvyšuje produkci funkčního proteinu motorického neuronu pro přežití regulací genové exprese a tím zpomaluje nebo zastavuje degradaci alfa-motorických neuronů. MND je považováno za onemocnění horního a dolního motorického neuronu a pohybové poruchy nejsou součástí jeho typického klinického obrazu. Poruchy pohybu jsou u MND hlášeny pouze ve spojení s extrapyramidovou nebo cerebelární degenerací nebo dysfunkcí. Na rozdíl od toho se vyšetřovatelé setkali s neoficiálními důkazy od řady pacientů s jinak typickou MND, kteří projevovali mimovolní trhnutí a třes.

Cíl: Prozkoumat prevalenci a fenomenologii hyperkinetických pohybových poruch u pacientů se SMA a MND, prozkoumat vliv léčby Nusinersenem na fenomenologii a amplitudu třesu a minipolymyoklonu a objasnit základní patologické mechanismy pomocí akcelerometrie a EMG.

Pacienti a kritéria pro zařazení/vyloučení: Budou přijati všichni geneticky prokázaní pacienti s SMA, kteří budou léčeni Nusinersenem a následně pacienti sledovaní v ambulanci MND. Pacienti se SMA typu I, II, III a IV a pacienti s „klinicky jednoznačnou ALS“ nebo „klinicky pravděpodobnou ALS“ nebo „klinicky pravděpodobnou ALS – laboratorně podporovaná“ podle revidovaných diagnostických kritérií El Escorial nebo s diagnózou PMA nebo PLS budou zařazeny. Nebudou existovat žádná kritéria vyloučení.

Protokol studie: Všichni pacienti budou klinicky vyšetřeni a natočeni na video. Pacienti s SMA budou podruhé vyšetřeni a natočeni na video 6-12 měsíců po zahájení léčby Nusinersenem. Přítomnost, kvalita a pravidelnost mimovolních pohybů bude hodnocena, zatímco subjekty budou sedět na židli s rukama položenými v klíně (obvyklá poloha při zkoumání klidového třesu), během horizontální polohy s dosahem dopředu a během úlohy prst-nos. Na základě pravidelnosti a distribuce budou hyperkinetické pohyby klasifikovány jako minipolymyoklonus (MPMC) nebo třes. Akcelerometrie s EMG bude zaznamenána u podskupiny pacientů s hyperkinetickými pohyby.

Metody:

Akcelerometrie s elektromyografií: Při akcelerometrii bude třes (frekvence a amplituda) u subjektů objektivně hodnocen. Ke 3. záprstní kosti bude bilaterálně připojen trojosý akcelerometr. Současně bude zaznamenáno EMG. Bipolární Ag / AgCl povrchové EMG elektrody budou umístěny bilaterálně přes m. flexor carpi radialis a extensor carpi radialis. Elektromyografie a akcelerometrie budou zaznamenávány, zatímco subjekty budou sedět v křesle/invalidním křesle nebo ležet na nemocničním lůžku (a) v klidové poloze (b) s nataženýma rukama (posturální stav) (c) v posturálním stavu s připojeným závažím 500 g do ruky (závaží) a (d) při provádění cíleného úkolu (akce).

Statistická analýza: Klinická měření před a po léčbě Nusinersenem budou porovnána pomocí T-testu se dvěma souvisejícími vzorky nebo ANOVA s opakovanými měřeními. Pro posouzení možných příčinných mechanismů (faktory onemocnění), které určují přítomnost nedobrovolných pohybů, budou provedeny samostatné víceúrovňové binární logistické analýzy.