Plinabulina en combinación con radiación/inmunoterapia en pacientes con cánceres avanzados seleccionados después de la progresión con anticuerpos dirigidos contra PD-1 o PD-L1

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener uno de los siete neoplasmas malignos confirmados histológica o citológicamente (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células renales, cáncer de vejiga, cáncer de células de Merkle, cáncer de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) (cualquier histología), y melanoma) progresó en el tratamiento previo con mAb anti-PD-1/PD-L1 +/- quimioterapia o anti-CTLA4 que requirió tratamiento adicional
• Al menos una lesión es susceptible de radiación.
• Al menos una lesión no contigua adicional que no ha sido irradiada susceptible de evaluación radiográfica
• Tener una enfermedad medible basada en criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en tumores sólidos [RECIST])
• El tejido debe obtenerse recientemente como una biopsia con aguja gruesa (no aspiración con aguja fina [FNA]) de la lesión que se está evaluando
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Los sujetos deben recuperarse de cualquier cirugía mayor previa. La cirugía mayor debe realizarse al menos 4 semanas antes de la fecha de consentimiento.

• Plaquetas >= 100 x 10^9/L

  • Se permiten transfusiones y factores de crecimiento.

• Hemoglobina >= 9 g/dL

  • Se permiten transfusiones y factores de crecimiento.

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L

  • Se permiten transfusiones y factores de crecimiento.

• Glóbulos blancos (WBC) >= 3 x 10^9/L

  • Se permiten transfusiones y factores de crecimiento.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (= < 1,5 x ULN si la fosfatasa alcalina es > 2,5 x ULN) (En la cohorte de expansión, los sujetos con compromiso hepático conocido pueden tener ALT =< 5 x LSN)
• Fosfatasa alcalina < 4 x LSN
• Bilirrubina total =< 1 x ULN (en la cohorte de expansión, sujetos con síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria] que deben tener una bilirrubina total de =< 3 x ULN)
• Albúmina >= 3 g/dL
• Función renal definida como una tasa de filtración glomerular (TFG) calculada o medida >= 30 ml/min y ecuación de Cockcroft-Gault
• El paciente se ha recuperado al grado =< 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI CTCAE v5.0) de los efectos de una cirugía reciente, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal u otras terapias dirigidas, con a excepción de la alopecia. Las excepciones para tales efectos son valores de laboratorio permitidos de =< grado 2 especificados en otra parte de estos criterios de inclusión
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado de acuerdo con las normas y reglamentos de los sitios participantes individuales.
• Prueba de embarazo en orina negativa en mujeres en edad fértil dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de tratamiento y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab o nivolumab, y durante los 4 meses posteriores. la última dosis de pembrolizumab, y durante 3 meses después de la última dosis de durvalumab y avelumab, y durante 3 meses después de la última dosis de plinabulin. Una mujer en edad fértil se define como una mujer premenopáusica capaz de quedar embarazada. Esto incluye mujeres que toman anticonceptivos orales, inyectables o mecánicos; mujeres solteras y mujeres cuyas parejas sexuales masculinas han sido vasectomizadas o cuyas parejas sexuales masculinas han recibido o están utilizando dispositivos anticonceptivos mecánicos

Criterio de exclusión:

• Evidencia de obstrucción intestinal completa o parcial

• Sujetos con tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o compromiso tumoral del SNC. Sin embargo, los sujetos con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el paciente:

  • > 4 semanas desde la finalización del tratamiento anterior
  • Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento del ingreso al estudio
  • No recibir terapia con esteroides para tratar el tumor del SNC o la afectación del tumor del SNC
  • No recibir medicamentos anticonvulsivos (que se iniciaron para metástasis cerebrales)
• Necesidad de nutrición parenteral total
• Alérgico a cualquiera de los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-PD-1/PD-L1 destinados a recibir
• Exposición previa a plinabulina
• Embarazo o lactancia
• Radiación (excepto radiación paliativa planificada o en curso al hueso fuera de la región de enfermedad medible) = < 3 semanas antes de la fecha de administración del fármaco del estudio
• Quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otra terapia anticancerosa sistémica = < 3 semanas antes de la fecha de administración del fármaco del estudio, excepto la monoterapia o la terapia combinada con mAb anti-PD-1/PD-L1
• Diagnóstico o recurrencia de cáncer invasivo que no sea el cáncer actual dentro de los 3 años (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que haya sido tratado definitivamente)
• Cirugía mayor dentro de las cuatro semanas anteriores a la fecha del consentimiento

• Función cardiovascular inestable o enfermedad cardíaca activa:

  • Isquemia sintomática (dolor torácico de origen cardíaco), o
  • Alteraciones de la conducción clínicamente significativas no controladas (p. se excluyen las taquicardias ventriculares con antiarrítmicos; No se excluirá el bloqueo AV de primer grado o el bloqueo fascicular anterior izquierdo (LAFB)/bloqueo de rama derecha del haz de His (BRD) asintomático), o
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de clase de la New York Heart Association (NYHA) >= 3, o
  • Infarto de miocardio (IM) dentro de los 3 meses posteriores a la fecha de consentimiento
• Infección activa no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos dentro de una semana antes de la primera dosis. La infección activa con tratamiento concurrente es aceptable solo si el paciente está clínicamente estable
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C
• Significativamente enfermo (según lo determine el PI o el médico tratante) o tracto gastrointestinal obstruido o vómitos o diarrea incontrolables. Presencia de íleo u otro trastorno gastrointestinal significativo que se sabe que predispone al íleo o hipomotilidad intestinal crónica
• Tratamiento con un fármaco del estudio contra el cáncer en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la fecha de administración del fármaco del estudio
• Terapia concurrente con terapias contra el cáncer aprobadas o en investigación
• Condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
• Hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil (es decir, biológicamente capaz de concebir), y que no está empleando dos formas de anticoncepción altamente efectivas. Anticoncepción altamente eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos durante el estudio y deben continuar durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab o nivolumab, durante los 4 meses posteriores a la última dosis de pembrolizumab, y durante 3 meses después de la última dosis de durvalumab y avelumab, y durante 3 meses después de la última dosis de plinabulin. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no son estériles quirúrgicamente o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (p. ej., que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores)