Estudio de escalada de dosis de cenobamato (YKP3089) en sujetos pediátricos con convulsiones de inicio parcial

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de epilepsia con crisis de inicio parcial (POS) con o sin crisis secundariamente generalizadas de acuerdo con la clasificación de crisis epilépticas de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE). Se debe haber establecido un diagnóstico al menos 6 meses antes de la Visita 1 mediante la historia clínica y un electroencefalograma (EEG) que sea consistente con el diagnóstico; Se permitirán EEG interictales normales siempre que el participante cumpla con el otro criterio de diagnóstico (es decir, historial clínico, incluido un historial de fracaso del tratamiento con al menos 2 AED)
2. Sujetos masculinos o femeninos, de 2 años a menos de 18 años en el momento del consentimiento informado
3. Tener un peso mínimo de 10,0 kilogramos (kg) (22,0 libras [lb])
4. Consentimiento informado por escrito firmado por el sujeto, el tutor legal o el representante legalmente autorizado (LAR) antes de ingresar al estudio de acuerdo con las pautas de ICH GCP. Se obtendrá el consentimiento apropiado para la edad de los niños y adolescentes. Si el consentimiento informado por escrito es proporcionado por el tutor legal o LAR porque el sujeto no puede hacerlo, también se debe obtener un asentimiento escrito o verbal del sujeto.
5. Actualmente están siendo tratados con dosis estables de 1 a un máximo de 2 fármacos antiepilépticos (FAE) aprobados. Las dosis deben ser estables durante al menos 4 semanas antes de la Visita 1; en el caso de que se haya iniciado un nuevo régimen de AED para un participante, la dosis debe ser estable durante al menos 8 semanas antes de la Visita 1. Un estimulador del nervio vagal (VNS) no se contará como uno de los 2 DEA permitidos
6. En opinión del investigador, los padres o cuidadores deben poder informar evaluaciones precisas de las convulsiones durante los períodos de selección y estudio, y los sujetos deben poder ingerir el fármaco del estudio.
7. Se permitirán sujetos con un estimulador del nervio vago implantado si el estimulador del nervio vago se implantó al menos 5 meses antes de la Visita 1 (detección) y los parámetros del estimulador no se han cambiado durante los 30 días anteriores a la Visita 1 y durante la duración del estudio.
8. Se permitirán sujetos que siguen una dieta cetogénica siempre que la dieta haya sido estable durante al menos 30 días antes de la visita 1 (detección) y se mantendrá estable durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad neurológica progresiva, incluidas enfermedades degenerativas del SNC y tumores progresivos
2. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa o cualquier condición médica que pueda comprometer la capacidad del sujeto para completar el estudio de manera segura, lo que incluye, entre otros, insuficiencia hepática o renal, enfermedad isquémica, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad de transmisión sexual (ETS) activa. , hepatitis viral activa o malignidad
3. Prueba de orina positiva de drogas de abuso (si no se debe a medicación concomitante, por ejemplo, benzodiazepinas como hipnóticos) para sujetos de la Cohorte 1.
4. Los antecedentes de episodios anóxicos requieren reanimación dentro de los 6 meses anteriores a la Visita 1, dependencia o abuso de drogas o alcohol en aproximadamente los últimos 2 años o uso de drogas recreativas ilegales.
5. Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del producto en investigación.
6. Consumo de cualquier producto que contenga cafeína (p. ej., café, té, chocolate o gaseosas) o bebidas alcohólicas dentro de las 72 horas anteriores al día 1 y 72 horas antes del día de la toma de muestras farmacocinéticas de dosis múltiples (día 59 para la cohorte I)
7. Consumo de toronja o productos que contengan toronja dentro de las 72 horas anteriores al Día 1 y 72 horas antes del día del muestreo farmacocinético de dosis múltiples (Día 59 para la Cohorte I)
8. Anomalías significativas de laboratorio clínico, incluida la elevación de AST o ALT en suero más de 2 veces el límite superior o normal (LSN) para cada grupo de edad.
9. Estado de enfermedad aguda (p. ej., náuseas, vómitos, fiebre o diarrea) dentro de los 7 días anteriores al Día 1
10. Programado para cirugía durante el estudio
11. Dieta cetogénica o estimulación del nervio vagal que ha sufrido alteración dentro de los 30 días de la Visita 1
12. Tratamiento con un fármaco o dispositivo en investigación (que no sea VNS) ≤ 30 días antes de la visita 1
13. Mujeres que están amamantando o embarazadas en la selección o en la línea de base o que están en edad reproductiva y no aceptan abstenerse o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos
14. Pseudoconvulsiones actuales o antecedentes (convulsiones no epilépticas psicógenas) en aproximadamente 5 años antes de la Visita 1
15. Tener antecedentes de estado epiléptico que requirió hospitalización durante los 6 meses anteriores a la Visita 1
16. Tener un diagnóstico psiquiátrico inestable que pueda confundir la capacidad de los participantes para participar en el estudio o que pueda impedir la finalización de las pruebas especificadas en el protocolo (p. 6 meses antes de la visita 1, trastorno psicótico actual, manía aguda)
17. Cualquier ideación suicida con intención o sin un plan dentro de los 6 meses anteriores a la Visita 2 en participantes de 6 años o más.
18. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa (por ejemplo, enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, renal) que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del participante o interferir con las evaluaciones del estudio.
19. Evidencia de enfermedad hematológica significativa; recuento de glóbulos blancos (WBC) igual o inferior a 2500/μL (2,50 1E+09/L) o un recuento absoluto de neutrófilos igual o inferior a 1000/μL (1,00 1E+09/L)
20. Anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, incluido el intervalo QT corregido (QTc) prolongado definido como mayor de 450 ms o el intervalo QT corregido (QTc) acortado definido como inferior a 350 ms
21. El sujeto tiene antecedentes o cualquier reacción grave de hipersensibilidad inducida por fármacos (incluidos, entre otros, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o DRESS) o cualquier erupción cutánea relacionada con fármacos que requiera hospitalización.
22. Antecedentes o erupción cutánea asociada con el DEA que afectó a la conjuntiva o las mucosas
23. Antecedentes de más de una reacción de hipersensibilidad no grave relacionada con el fármaco que requirió la suspensión del medicamento
24. El uso concomitante de fenitoína y clobazam, ya que estos fármacos pueden influir en la exposición plasmática de cenobamato. Los sujetos que tomaron fenitoína o clobazam en el pasado deben dejar estos medicamentos durante al menos 30 días antes de la Visita 1.
25. Uso concomitante de vigabatrina. Los participantes que tomaron vigabatrina en el pasado deben estar sin vigabatrina durante al menos 5 meses antes de la Visita 1 y con documentación que no muestre evidencia de anormalidad clínicamente significativa asociada con vigabatrina en una prueba de perimetría visual
26. Un historial de uso intermitente de benzodiazepinas de rescate (es decir, 1 a 2 dosis durante un período de 24 horas se considera un rescate de 1 vez) más de dos veces en los 30 días anteriores a la Visita 1 (detección)
27. Un VNS implantado menos de 5 meses antes de la Visita 1 o cambios en el parámetro menos de 30 días antes de la Visita 1 (o posteriormente durante el estudio)
28. Presencia de síndrome de QT corto familiar o intervalo QTc replicado relevante (QTcF inferior a 340 ms o superior a 450 ms en hombres y superior a 470 ms en mujeres) en el electrocardiograma (ECG)