Dosiseskalationsstudie von Cenobamate (YKP3089) bei pädiatrischen Probanden mit partiellen Anfällen

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer Epilepsie mit fokalen Anfällen (POS) mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen gemäß der Klassifikation epileptischer Anfälle der International League Against Epilepsy (ILAE). Eine Diagnose sollte mindestens 6 Monate vor Besuch 1 anhand der klinischen Anamnese und eines mit der Diagnose übereinstimmenden Elektroenzephalogramms (EEG) gestellt worden sein; normale interiktale EEGs werden zugelassen, sofern der Teilnehmer das andere Diagnosekriterium erfüllt (d. h. klinische Vorgeschichte, einschließlich einer Vorgeschichte von Behandlungsversagen mit mindestens 2 AEDs)
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 2 bis weniger als 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
3. Ein Mindestgewicht von 10,0 Kilogramm (kg) (22,0 Pfund [lb]) haben
4. Schriftliche Einverständniserklärung, unterzeichnet vom Probanden, Erziehungsberechtigten oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) vor Eintritt in die Studie gemäß den ICH GCP-Richtlinien. Für Kinder und Jugendliche wird eine altersgerechte Zustimmung eingeholt. Erfolgt die schriftliche Einverständniserklärung durch den Erziehungsberechtigten oder die LAR, weil der Proband dazu nicht in der Lage ist, muss zusätzlich eine schriftliche oder mündliche Zustimmung des Probanden eingeholt werden
5. aktuell mit stabilen Dosen von 1 bis maximal 2 zugelassenen Antiepileptika (AEDs) behandelt werden. Die Dosen müssen mindestens 4 Wochen vor Besuch 1 stabil sein; Falls für einen Teilnehmer ein neues AED-Regime eingeleitet wurde, muss die Dosis mindestens 8 Wochen vor Besuch 1 stabil sein. Ein Vagusnervstimulator (VNS) wird nicht als einer der 2 zulässigen AEDs gezählt
6. Nach Ansicht des Prüfarztes müssen Eltern oder Betreuer in der Lage sein, während der Screening- und Studienperioden genaue Anfallsbewertungen zu melden, und die Probanden müssen in der Lage sein, das Studienmedikament einzunehmen
7. Probanden mit einem implantierten Vagusnervstimulator sind zugelassen, wenn der Vagusnervstimulator mindestens 5 Monate vor Besuch 1 (Screening) implantiert wurde und die Stimulatorparameter 30 Tage vor Besuch 1 und für die Dauer der Studie nicht geändert wurden
8. Probanden, die einer ketogenen Diät folgen, sind zugelassen, solange die Diät mindestens 30 Tage vor Besuch 1 (Screening) stabil war und für die Dauer der Studie stabil bleibt

Ausschlusskriterien:

1. Fortschreitende neurologische Erkrankung, einschließlich degenerativer ZNS-Erkrankungen und fortschreitender Tumore
2. Nachweis einer klinisch signifikanten Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, der die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studie sicher abzuschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Leber- oder Nierenversagen, ischämische Erkrankung, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive sexuell übertragbare Krankheit (STD) , aktive virale Hepatitis oder Bösartigkeit
3. Positiver Urinscreening auf Missbrauchsdrogen (falls nicht aufgrund von Begleitmedikation, z. B. Benzodiazepinen als Hypnotika) für Probanden der Kohorte 1.
4. Anoxische Episoden in der Vorgeschichte erfordern eine Wiederbelebung innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre oder Konsum illegaler Freizeitdrogen.
5. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Prüfpräparats beeinträchtigen könnte
6. Konsum von koffeinhaltigen Produkten (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade oder Limonade) oder alkoholischen Getränken innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 und 72 Stunden vor dem Tag der Mehrfachdosis-PK-Probenahme (Tag 59 für Kohorte I)
7. Verzehr von Grapefruit oder Grapefruit-haltigen Produkten innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 und 72 Stunden vor dem Tag der Mehrfachdosis-PK-Probenahme (Tag 59 für Kohorte I)
8. Signifikante klinische Laboranomalien, einschließlich Erhöhung der Serum-AST oder ALT um mehr als das 2-fache der Obergrenze oder des Normalwerts (ULN) für jede Altersgruppe.
9. Akuter Krankheitszustand (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Fieber oder Durchfall) innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1
10. Geplanter chirurgischer Eingriff während der Studie
11. Ketogene Diät oder Vagusnervstimulation, die innerhalb von 30 Tagen nach Besuch 1 verändert wurde
12. Behandlung mit einem Prüfpräparat oder -gerät (außer VNS) ≤ 30 Tage vor Besuch 1
13. Frauen, die beim Screening oder Baseline stillen oder schwanger sind oder die sich im gebärfähigen Alter befinden und nicht damit einverstanden sind, abstinent zu sein oder hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden
14. Aktuelle oder Vorgeschichte von Pseudoanfällen (psychogene nichtepileptische Anfälle) innerhalb von etwa 5 Jahren vor Besuch 1
15. Haben Sie einen Status epilepticus in der Vorgeschichte, der in den 6 Monaten vor Besuch 1 einen Krankenhausaufenthalt erforderte
16. Haben Sie eine instabile psychiatrische Diagnose, die die Fähigkeit der Teilnehmer zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder den Abschluss der im Protokoll festgelegten Tests verhindern kann (z 6 Monate vor Besuch 1, aktuelle psychotische Störung, akute Manie)
17. Jegliche Selbstmordgedanken mit Absicht oder ohne Plan innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 2 bei Teilnehmern ab 6 Jahren.
18. Hinweise auf eine klinisch signifikante Erkrankung (z. B. Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Nierenerkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienbewertung beeinträchtigen könnten
19. Nachweis einer signifikanten hämatologischen Erkrankung; Leukozytenzahl (WBC) gleich oder kleiner als 2500/μl (2,50 1E+09/L) oder eine absolute Neutrophilenzahl gleich oder kleiner als 1000/μl (1,00 1E+09/L)
20. Klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich verlängertem korrigiertem QT-Intervall (QTc), definiert als länger als 450 ms, oder verkürztem korrigiertem QT-Intervall (QTc), definiert als weniger als 350 ms
21. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder eine schwerwiegende arzneimittelinduzierte Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder DRESS) oder einen arzneimittelbedingten Hautausschlag, der einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
22. Anamnese oder AED-assoziierter Hautausschlag, der Bindehaut oder Schleimhäute betraf
23. Geschichte von mehr als einer nicht schwerwiegenden arzneimittelbedingten Überempfindlichkeitsreaktion, die ein Absetzen des Medikaments erforderte
24. Gleichzeitige Anwendung von Phenytoin und Clobazam, da diese Arzneimittel die Plasmaexposition von Cenobamat beeinflussen können. Patienten, die in der Vergangenheit Phenytoin oder Clobazam eingenommen haben, müssen diese Medikamente mindestens 30 Tage vor Besuch 1 absetzen.
25. Gleichzeitige Anwendung von Vigabatrin. Teilnehmer, die in der Vergangenheit Vigabatrin eingenommen haben, müssen vor Besuch 1 mindestens 5 Monate lang Vigabatrin abgesetzt haben und Unterlagen vorlegen können, die keine Hinweise auf eine Vigabatrin-assoziierte klinisch signifikante Anomalie in einem visuellen Perimetrietest aufweisen
26. Eine Geschichte der intermittierenden Anwendung von Notfall-Benzodiazepinen (d. h. 1 bis 2 Dosen über einen Zeitraum von 24 Stunden wird als einmalige Notfallbehandlung angesehen) mehr als zweimal innerhalb der 30 Tage vor Besuch 1 (Screening)
27. Ein VNS, das weniger als 5 Monate vor Besuch 1 implantiert wurde oder Parameteränderungen weniger als 30 Tage vor Besuch 1 (oder danach während der Studie)
28. Vorhandensein eines familiären kurzen QT-Syndroms oder eines relevanten replizierten QTc-Intervalls (QTcF weniger als 340 ms oder mehr als 450 ms bei Männern und mehr als 470 ms bei Frauen) im Elektrokardiogramm (EKG)