Estudo de escalonamento de dose de cenobamato (YKP3089) em pacientes pediátricos com convulsões de início parcial

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de epilepsia com convulsões de início parcial (POS) com ou sem convulsões secundariamente generalizadas de acordo com a Classificação de Convulsões Epilépticas da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE). Um diagnóstico deve ter sido estabelecido pelo menos 6 meses antes da Visita 1 pela história clínica e um eletroencefalograma (EEG) que seja consistente com o diagnóstico; EEGs interictais normais serão permitidos desde que o participante atenda ao outro critério de diagnóstico (ou seja, história clínica, incluindo história de falha no tratamento com pelo menos 2 DAEs)
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, de 2 a menos de 18 anos no momento do consentimento informado
3. Ter um peso mínimo de 10,0 kg (kg) (22,0 libras [lb])
4. Consentimento informado por escrito assinado pelo sujeito, responsável legal ou representante legal autorizado (LAR) antes de entrar no estudo de acordo com as diretrizes ICH GCP. Assentimento adequado à idade será obtido para crianças e adolescentes. Se o consentimento informado por escrito for fornecido pelo responsável legal ou LAR porque o sujeito não pode fazê-lo, também deve ser obtido um consentimento escrito ou verbal do sujeito
5. Estão atualmente sendo tratados com doses estáveis ​​de 1 a um máximo de 2 drogas antiepilépticas (DAEs) aprovadas. As doses devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da Visita 1; no caso de um novo regime de AED ter sido iniciado para um participante, a dose deve ser estável por pelo menos 8 semanas antes da Visita 1. Um estimulador de nervo vago (VNS) não será contado como um dos 2 DEAs permitidos
6. Na opinião do investigador, os pais ou cuidadores devem ser capazes de relatar avaliações precisas de convulsões durante os períodos de triagem e estudo e os indivíduos devem ser capazes de ingerir o medicamento do estudo
7. Indivíduos com um estimulador de nervo vago implantado serão permitidos se o estimulador de nervo vago foi implantado pelo menos 5 meses antes da Visita 1 (Triagem) e os parâmetros do estimulador não foram alterados por 30 dias antes da Visita 1 e durante o estudo
8. Os indivíduos que seguem uma dieta cetogênica serão permitidos desde que a dieta tenha sido estável por pelo menos 30 dias antes da Visita 1 (Triagem) e permanecerá estável durante o estudo

Critério de exclusão:

1. Doença neurológica progressiva, incluindo doenças degenerativas do SNC e tumores progressivos
2. Evidência de doença clinicamente significativa ou qualquer condição médica que comprometa a capacidade do sujeito de concluir o estudo com segurança, incluindo, entre outros, insuficiência hepática ou renal, doença isquêmica, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), doença sexualmente transmissível (DST) ativa , hepatite viral ativa ou malignidade
3. Rastreio de urina positivo de drogas de abuso (se não devido a medicação concomitante, por exemplo, benzodiazepínicos como hipnóticos) para indivíduos da Coorte 1.
4. A história de episódios anóxicos requer ressuscitação dentro de 6 meses antes da Visita 1, dependência ou abuso de drogas ou álcool aproximadamente nos últimos 2 anos ou uso de drogas recreativas ilegais.
5. Qualquer condição médica ou cirúrgica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do produto experimental
6. Consumo de qualquer produto contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate ou refrigerante) ou bebidas alcoólicas dentro de 72 horas antes do Dia 1 e 72 horas antes do dia da amostragem farmacocinética de dose múltipla (Dia 59 para a Coorte I)
7. Consumo de toranja ou produtos contendo toranja dentro de 72 horas antes do Dia 1 e 72 horas antes do dia da amostragem farmacocinética de dose múltipla (Dia 59 para a Coorte I)
8. Anormalidades laboratoriais clínicas significativas, incluindo elevação sérica de AST ou ALT mais de 2 vezes o limite superior ou normal (LSN) para cada faixa etária.
9. Estado de doença aguda (por exemplo, náusea, vômito, febre ou diarreia) dentro de 7 dias antes do Dia 1
10. Agendado para cirurgia durante o estudo
11. Dieta cetogênica ou estimulação do nervo vago que sofreu alteração dentro de 30 dias da Visita 1
12. Tratamento com um medicamento ou dispositivo experimental (que não seja VNS) ≤ 30 dias antes da Visita 1
13. Mulheres que estão amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base ou que estão em idade reprodutiva e não concordam em abstinência ou em usar métodos contraceptivos altamente eficazes
14. Atual ou história de pseudoconvulsões (crises não epilépticas psicogênicas) dentro de aproximadamente 5 anos antes da Visita 1
15. Ter um histórico de estado de mal epiléptico que exigiu hospitalização durante os 6 meses anteriores à Visita 1
16. Ter um diagnóstico psiquiátrico instável que possa confundir a capacidade dos participantes de participar do estudo ou que possa impedir a conclusão dos testes especificados no protocolo (por exemplo, no julgamento do investigador, representa um risco considerável de suicídio, incluindo comportamento suicida e ideação dentro 6 meses antes da Visita 1, transtorno psicótico atual, mania aguda)
17. Qualquer ideação suicida com intenção ou sem plano dentro de 6 meses antes da Visita 2 em participantes com 6 anos ou mais.
18. Evidência de doença clinicamente significativa (por exemplo, doença cardíaca, respiratória, gastrointestinal, renal) que, na opinião do investigador, poderia afetar a segurança do participante ou interferir nas avaliações do estudo
19. Evidência de doença hematológica significativa; contagem de glóbulos brancos (WBC) igual ou inferior a 2500/μL (2,50 1E+09/L) ou uma contagem absoluta de neutrófilos igual ou inferior a 1000/μL (1,00 1E+09/L)
20. Anormalidade clinicamente significativa do eletrocardiograma (ECG), incluindo prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) definido como maior que 450 ms ou intervalo QT corrigido encurtado (QTc) definido como menor que 350 ms
21. O sujeito tem um histórico ou qualquer reação grave de hipersensibilidade induzida por drogas (incluindo, mas não se limitando a, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou DRESS) ou qualquer erupção cutânea relacionada a drogas que exija hospitalização.
22. História ou erupção cutânea associada a DAE envolvendo conjuntiva ou mucosa
23. História de mais de uma reação de hipersensibilidade não grave relacionada a medicamentos que exigiu a interrupção do medicamento
24. O uso concomitante de fenitoína e clobazam, pois esses medicamentos podem influenciar a exposição plasmática do cenobamato. Indivíduos que tomaram fenitoína ou clobazam no passado devem estar sem esses medicamentos por pelo menos 30 dias antes da Visita 1.
25. Uso concomitante de vigabatrina. Os participantes que tomaram vigabatrina no passado devem estar sem vigabatrina por pelo menos 5 meses antes da Visita 1 e com documentação mostrando nenhuma evidência de anormalidade clinicamente significativa associada à vigabatrina em um teste de perimetria visual
26. Uma história de uso intermitente de benzodiazepínicos de resgate (ou seja, 1 a 2 doses em um período de 24 horas é considerado um resgate único) mais de duas vezes nos 30 dias anteriores à Visita 1 (Triagem)
27. Um VNS implantado menos de 5 meses antes da Visita 1 ou alterações no parâmetro menos de 30 dias antes da Visita 1 (ou posteriormente durante o estudo)
28. Presença de síndrome do QT curto familiar ou intervalo QTc replicado relevante (QTcF menor que 340 ms ou maior que 450 ms em homens e maior que 470 ms em mulheres) no eletrocardiograma (ECG)