Temozolomida y atezolizumab como segunda o tercera línea para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico metastásico o recidivante

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA, por sus siglas en inglés) para la divulgación de información médica personal

  • NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado
• Edad >= 18 años en el momento del consentimiento
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 28 días anteriores al registro

• Tener un diagnóstico documentado histológica o citológicamente de etapa extensa (es decir, metastásico y/o recurrente) cáncer de pulmón de células pequeñas y han progresado o recurrido después de la quimioterapia basada en platino con inmunoterapia. Los pacientes elegibles se definirán de la siguiente manera:

  • Enfermedad "sensible": pacientes que recibieron una línea previa de quimioterapia y recayeron después de > 90 días de haber completado el tratamiento
  • Enfermedad "resistente": pacientes sin respuesta a la quimioinmunoterapia de primera línea o progresión < 90 días después de completar el tratamiento
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 dentro de los 28 días anteriores al registro
• Se permite un máximo de 2 líneas previas de terapia sistémica en el contexto de enfermedad metastásica. Los pacientes que recidivan después del tratamiento para la enfermedad en estado limitado y que reciben tratamiento metastásico de primera línea con quimioinmunoterapia se considerarían elegibles después de la progresión con quimio-IO en el entorno metastásico.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 K/mm^3 (obtenido dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Plaquetas >= 100,000 / mcL (obtenidas dentro de los 28 días previos al registro)
• Creatinina sérica =< 2,0 X límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 50 ml/min según lo estimado por Fórmula de Cockcroft y Gault para sujetos con niveles de creatinina > 2 x LSN institucional (obtenidos dentro de los 28 días anteriores al registro)

• Bilirrubina =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN

  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica =< 3 x ULN) (obtenida dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (obtenidas dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Albúmina > 2,5 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores al registro)

• Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica (obtenido dentro de los 28 días anteriores al registro)

  • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica (obtenido dentro de los 28 días anteriores al registro)

  • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al registro.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones sexuales vaginales) o usar métodos anticonceptivos y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o temozolomida. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

• Para hombres capaces de engendrar un hijo: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones sexuales vaginales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la dosis final de temozolomida para evitar exponer el embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Disponibilidad de tejido de archivo, preferiblemente un bloque reciente de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE). Se puede proporcionar un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo obtenido recientemente de una resección o biopsia de un tumor primario o metastásico si se obtuvo dentro de 1 año de la selección del ensayo. Los pacientes con muestras de tumores de más de 1 año aún pueden ser elegibles si así lo considera el patrocinador del estudio. Para la elegibilidad, solo se necesita la confirmación del tejido de archivo. Se recomienda la verificación de la carga tumoral en la biopsia. Para obtener resultados óptimos de biomarcadores, el contenido tumoral debe ser > 30 % del área total del tejido
• Estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre periférica en momentos específicos durante el estudio
• Esperanza de vida superior a 3 meses según lo determinado por el médico de inscripción o la persona designada por el protocolo
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Ha recibido tratamiento previo con temozolomida
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación no son elegibles para este ensayo.

• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con lesiones asintomáticas serán elegibles si el médico tratante lo considera apropiado.

  • NOTA: Los sujetos sintomáticos y que no se hayan sometido a imágenes cerebrales previas deben someterse a una tomografía computarizada (TC) de la cabeza o una resonancia magnética cerebral dentro de los 28 días anteriores al registro para excluir metástasis cerebrales.
  • NOTA: Se puede considerar un sujeto con metástasis cerebral previa si ha completado su tratamiento para la metástasis cerebral al menos 2 semanas antes del registro en el estudio, ha estado sin corticosteroides durante ≥ 2 semanas y es asintomático.

• Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral, que incluye:

  • Tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local)
  • Hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg])
  • Hepatitis C, o
  • Virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos)
  • NOTAS: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Se permitiría a los sujetos con VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con terapia antiviral adecuada para controlar la carga viral (es decir, indetectable) si están estables y han estado en tratamiento durante >= 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permitiría a los sujetos con hepatitis viral con carga viral controlada mientras estén en terapia antiviral supresora. Prueba no requerida

• Ha recibido quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los sujetos con =< neuropatía de grado 2 o alopecia debido a la quimioterapia son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
  • Nota: Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que, en opinión del médico tratante, no se espera razonablemente que se exacerbe por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, deficiencia hormonal que requiere terapia de reemplazo)

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir =< 10% de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio)
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (más de una vez al mes). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea