替莫唑胺和阿特珠单抗作为治疗转移性或复发性小细胞肺癌的二线或三线药物

纳入标准：

• 个人健康信息发布的书面知情同意书和健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 授权

  • 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中或单独获得
• 同意时年龄 >= 18 岁
• 注册前 28 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1

• 具有广泛期的组织学或细胞学记录诊断（即 转移性和/或复发性）小细胞肺癌，并且在铂类化疗和免疫疗法后进展或复发。 符合条件的患者定义如下：

  • “敏感”疾病：接受过一线化疗并在治疗完成 > 90 天后复发的患者
  • “耐药”疾病：对一线化学免疫疗法无反应或在完成治疗后 < 90 天内出现疾病进展的患者
• 注册前 28 天内根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 可测量的疾病
• 在转移性疾病的情况下，允许最多进行 2 次既往全身治疗。 因局限性疾病治疗后复发的患者，以及接受化学免疫疗法一线转移治疗的患者，在转移情况下接受化疗 IO 进展后将被视为符合条件
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 K/mm^3（在注册前 28 天内获得）
• 血小板 >= 100,000 / mcL（注册前 28 天内获得）
• 血清肌酐 =< 2.0 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]） >= 50 mL/min，估计值肌酐水平 > 2 x 机构 ULN 的受试者的 Cockcroft 和 Gault 公式（在注册前 28 天内获得）

• 胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者

  • 患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素 =< 3 x ULN)（在注册前 28 天内获得）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 3 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（在注册前 28 天内获得）
• 白蛋白 > 2.5 g/dL（在注册前 28 天内获得）

• 对于未接受抗凝治疗的患者，国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN（在注册前 28 天内获得）

  • 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案

• 对于未接受抗凝治疗的患者，活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（在注册前 28 天内获得）

  • 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
• 有生育能力的女性必须在注册前 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免阴道性交）或使用避孕方法并同意不捐卵，定义如下：

  • 女性必须在治疗期间和末次服用阿替利珠单抗或替莫唑胺后的 5 个月内保持禁欲或使用避孕方法，每年失败率 < 1%。 在此期间，女性不得捐卵
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜制宫内节育器
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法

• 对于有能力生育孩子的男性：同意保持禁欲（避免阴道性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：

  • 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和替莫唑胺末次给药后 3 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 男性必须避免在同一时期捐献精子
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力
• 可用的存档组织，最好是最近的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块。 如果在试验筛选后 1 年内获得，则可以提供最近从原发性或转移性肿瘤切除或活检中获得的存档 FFPE 肿瘤组织块。 如果研究主办方认为肿瘤标本超过 1 年，则患者可能仍然符合条件。 对于资格，只需要确认档案组织。 鼓励在活检中验证肿瘤负荷。 为获得最佳生物标志物结果，肿瘤含量应 > 组织总面积的 30%
• 愿意在研究期间的指定时间点提供外周血样本
• 由登记医生或方案指定人员确定的预期寿命超过 3 个月
• 吞咽和保留口服药物的能力

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备
• 之前接受过替莫唑胺治疗
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗有可能干扰研究方案的安全性或有效性评估，不符合本试验的资格

• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 如果主治医师认为合适，无症状病变的受试者将符合条件

  • 注：有症状且未接受过脑部成像的受试者必须在注册前 28 天内接受头部计算机断层扫描 (CT) 扫描或脑部 MRI，以排除脑转移
  • 注意：如果受试者在研究注册前至少 2 周完成了脑转移治疗，并且已经停用皮质类固醇 ≥ 2 周，并且没有症状，则可以考虑有先前脑转移的受试者

• 需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的具有临床意义的急性感染，包括：

  • 结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）
  • 乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 [HBsAg] 结果阳性）
  • 丙型肝炎，或
  • 人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）
  • 注：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 在有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者中，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 患有 HIV/获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 并接受充分抗病毒治疗以控制病毒载量（即无法检测到）的受试者如果病情稳定并且在研究药物首次给药前已接受治疗 >= 4 周，则将被允许。 病毒载量受控的病毒性肝炎受试者将被允许接受抑制性抗病毒治疗。 不需要测试

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、免疫疗法、靶向小分子疗法或放射疗法，或因先前使用药物而导致的不良事件尚未恢复（即 =< 1 级或基线）

  • 注意：由于化疗导致 =< 2 级神经病变或脱发的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
  • 注意：可能包括治疗医师认为不会因研究产品而合理预期会加剧的不可逆毒性的受试者（例如，听力损失、需要替代疗法的激素缺乏症）

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    • 皮疹必须覆盖 =< 10% 的体表面积
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗
• 怀孕或哺乳（注意：当母亲正在接受研究治疗时，不能储存母乳以备将来使用）
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月超过一次）。 允许留置导管（例如 PleurX）的患者。
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 >12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）
• 软脑膜病史