INTEnsidad de la estimulación ovárica y calidad embrionaria (INTENS-EQ)

A pesar de la falta de una definición uniforme de "estimulación suave" (EM), la Sociedad Internacional para Enfoques Suaves en Reproducción Asistida la definió como un protocolo realizado con gonadotropinas, solas o con compuestos orales, en dosis más bajas o durante un período más corto, con el objetivo de conseguir 2-7 ovocitos. Una de las estrategias propuestas para la EM es el uso de Citrato de Clomifeno (CC). CC actúa como un modulador selectivo de los receptores de estrógenos. Al bloquear los receptores de estrógenos en el núcleo arcuato del hipotálamo, aumenta la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y, en consecuencia, la FSH y la hormona luteinizante (LH). Además, CC aumenta la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH y la sensibilidad de las células de la granulosa a las gonadotropinas hipofisarias. Teniendo en cuenta estas acciones, varios protocolos han adoptado una combinación de CC y gonadotropinas exógenas con el objetivo de mejorar el reclutamiento folicular y, por tanto, la respuesta ovárica a la estimulación, en pacientes sometidas a fecundación in vitro (FIV). La evidencia disponible ha permitido la inclusión de CC en las guías internacionales como una opción de tratamiento, sola o en combinación con gonadotropinas, igualmente recomendada en el manejo de pacientes con mala respuesta en comparación con la estimulación con gonadotropinas sola.

El concepto detrás de la EM es que, con este enfoque, solo los folículos más sanos con ovocitos de mayor calidad pueden crecer. Los defensores de este protocolo afirman que la EM reduce el riesgo de embarazo múltiple y síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS), así como la tasa de abandono de pacientes y los costos del tratamiento. Sin embargo, la evidencia con respecto a los resultados clínicos está lejos de ser consensuada. La mejor evidencia disponible con respecto a la EM en pacientes con mala respuesta pronosticada proviene del ensayo OPTIMIST, que no muestra diferencias en las tasas acumulativas de nacidos vivos cuando se comparó un enfoque leve, con 150 UI de rFSH, con un protocolo individualizado de 225/450 UI de rFSH. Sin embargo, se han señalado varias inconsistencias metodológicas en este ensayo controlado aleatorio. En particular, se dejó un agujero negro en el manejo de los respondedores bajos previstos con un pronóstico intermedio (recuento de folículos antrales entre 8 y 10), teniendo en cuenta los ajustes de dosis permitidos en el segundo ciclo en el grupo de 150 UI. Teniendo en cuenta que el grupo de control fue tratado con 225 UI diarias de rFSH, se podría haber proporcionado una comparación de dos dosis idénticas.

La evidencia sobre el efecto de la EM en la calidad del embrión también es contradictoria. Baart et al. informó por primera vez una tasa de aneuploidía más baja después de la EM en comparación con los protocolos convencionales y concluyó que los errores de segregación mitótica podrían aumentar con dosis crecientes de gonadotropina. Sin embargo, esto no ha sido confirmado en estudios recientes. En cuanto a la cantidad de embriones de buena calidad, mientras que estudios previos no han mostrado diferencias entre la EM y los protocolos convencionales, Vermey et al encontraron una correlación positiva entre la cantidad de ovocitos recuperados y la calidad del embrión.

Aunque estos estudios previos brindan información valiosa, no se puede ignorar la heterogeneidad de la evidencia disponible. Además, hasta donde sabemos, el efecto de la intensidad de la estimulación ovárica en el desarrollo embrionario temprano no se ha descrito previamente. Por lo tanto, los investigadores se propusieron realizar este ensayo controlado aleatorizado que comparaba el número de blastocistos de buena calidad (GQB) y los parámetros morfocinéticos del desarrollo embrionario temprano en pacientes con una respuesta ovárica subóptima prevista que se sometían a dos intensidades diferentes de estimulación ovárica, una más leve (CC 50 mg/día a partir del ciclo D2-6 + rFSH 150 UI diarias a partir del D2) y un enfoque más intenso (dosis diaria de 300 UI de rFSH a partir del ciclo D2).