Intensität der ovariellen Stimulation und Embryoqualität (INTENS-EQ)

Trotz des Fehlens einer einheitlichen Definition für „milde Stimulation“ (MS) definierte die International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction sie als ein Protokoll, das mit Gonadotropinen, allein oder mit oralen Verbindungen, in niedrigeren Dosen oder für eine kürzere Dauer, durchgeführt wird das Ziel, 2-7 Eizellen zu erreichen. Eine der für MS vorgeschlagenen Strategien ist die Verwendung von Clomiphencitrat (CC). CC wirkt als selektiver Östrogenrezeptormodulator. Durch die Blockierung der Östrogenrezeptoren im Nucleus arcuatus des Hypothalamus erhöht es die Produktion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) und als Folge davon FSH und des luteinisierenden Hormons (LH). Darüber hinaus erhöht CC die Empfindlichkeit der Hypophyse gegenüber GnRH und die Empfindlichkeit der Granulosazellen gegenüber Gonadotropinen der Hypophyse. Unter Berücksichtigung dieser Wirkungen haben mehrere Protokolle eine Kombination aus CC und exogenen Gonadotropinen mit dem Ziel eingeführt, die follikuläre Rekrutierung und damit die Reaktion der Eierstöcke auf die Stimulation bei Patienten, die sich einer In-vitro-Fertilisation (IVF) unterziehen, zu verbessern. Die verfügbare Evidenz hat die Aufnahme von CC in internationale Leitlinien als Behandlungsoption ermöglicht, allein oder in Kombination mit Gonadotropinen, die im Vergleich zur alleinigen Gonadotropin-Stimulation gleichermaßen für die Behandlung von Patienten mit geringem Ansprechen empfohlen wird.

Das Konzept hinter MS ist, dass bei diesem Ansatz nur die gesünderen Follikel mit Eizellen höherer Qualität wachsen dürfen. Befürworter dieses Protokolls geben an, dass MS das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft und eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) sowie die Abbruchrate und die Behandlungskosten der Patienten verringert. Die Evidenz zu den klinischen Ergebnissen ist jedoch alles andere als einvernehmlich. Die beste verfügbare Evidenz bezüglich MS bei Prognostizierten mit schlechtem Ansprechen stammt aus der OPTIMIST-Studie, die keinen Unterschied in den kumulativen Lebendgeburtenraten zeigte, wenn ein milder Ansatz mit 150 IE rFSH mit einem individualisierten Protokoll mit 225/450 IE rFSH verglichen wurde. In dieser randomisierten kontrollierten Studie wurde jedoch auf mehrere methodische Widersprüche hingewiesen. Insbesondere blieb ein schwarzes Loch in der Behandlung von prognostizierten Low-Respondern mit einer intermediären Prognose (Antralfollikelzahl zwischen 8-10), unter Berücksichtigung der Erlaubnis für Dosisanpassungen im zweiten Zyklus in der 150-IE-Gruppe. In Anbetracht der Tatsache, dass die Kontrollgruppe mit rFSH 225 IE täglich behandelt wurde, hätte ein Vergleich von zwei identischen Dosen bereitgestellt werden können.

Die Beweislage bezüglich der Wirkung von MS auf die Embryoqualität ist ebenfalls widersprüchlich. Baartet al. berichteten erstmals über eine niedrigere Aneuploidierate nach MS im Vergleich zu herkömmlichen Protokollen und kamen zu dem Schluss, dass mitotische Segregationsfehler mit steigender Gonadotropin-Dosierung zunehmen könnten. Dies wurde jedoch in neueren Studien nicht bestätigt. Was die Anzahl der Embryonen von guter Qualität betrifft, so fanden Vermey et al., während frühere Studien keinen Unterschied zwischen MS und herkömmlichen Protokollen zeigten, eine positive Korrelation zwischen der Anzahl der entnommenen Eizellen und der Embryoqualität.

Obwohl diese früheren Studien einige wertvolle Informationen liefern, kann die Heterogenität der verfügbaren Evidenz nicht außer Acht gelassen werden. Darüber hinaus wurde nach unserem besten Wissen die Wirkung der Intensität der ovariellen Stimulation auf die frühe Embryonalentwicklung bisher nicht beschrieben. Daher machten sich die Forscher daran, diese randomisierte kontrollierte Studie durchzuführen, in der die Anzahl von Blastozysten guter Qualität (GQB) und morphokinetische Parameter der frühen Embryonalentwicklung bei Patientinnen mit einer vorhergesagten suboptimalen ovariellen Reaktion verglichen wurden, die sich zwei unterschiedlichen Intensitäten der ovariellen Stimulation unterzogen, einer milderen (CC 50 mg/Tag ab Zyklus D2-6 + rFSH 150 IE täglich ab D2) und einen intensiveren Ansatz (300 IE Tagesdosis rFSH ab Zyklus D2).