INTENSITÀ DELLA STIMOLAZIONE OVARICA E QUALITÀ Embrionale (INTENS-EQ)

Nonostante la mancanza di una definizione coerente di "stimolazione lieve" (SM), l'International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction l'ha definita come un protocollo eseguito con gonadotropine, da sole o con composti orali, a dosi più basse o per una durata più breve, con l'obiettivo di raggiungere 2-7 ovociti. Una delle strategie proposte per la SM è l'uso del clomifene citrato (CC). CC agisce come un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni. Bloccando i recettori degli estrogeni nel nucleo arcuato ipotalamico, aumenta la produzione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e, di conseguenza, dell'FSH e dell'ormone luteinizzante (LH). Inoltre, il CC aumenta la sensibilità ipofisaria al GnRH e la sensibilità delle cellule della granulosa alle gonadotropine ipofisarie. Tenendo conto di queste azioni, diversi protocolli hanno adottato una combinazione di CC e gonadotropine esogene con l'obiettivo di migliorare il reclutamento follicolare e, quindi, la risposta ovarica alla stimolazione, nelle pazienti sottoposte a fecondazione in vitro (IVF). Le evidenze disponibili hanno consentito l'inclusione del CC nelle linee guida internazionali come opzione terapeutica, da sola o in combinazione con le gonadotropine, ugualmente raccomandata nella gestione dei pazienti con scarsa risposta rispetto alla sola stimolazione con gonadotropine.

Il concetto alla base della SM è che, con questo approccio, solo i follicoli più sani con ovociti di qualità superiore possono crescere. I fautori di questo protocollo affermano che la SM riduce il rischio di gravidanza multipla e sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), nonché il tasso di abbandono del paziente e i costi del trattamento. Tuttavia, le prove relative agli esiti clinici sono tutt'altro che consensuali. La migliore evidenza disponibile riguardante la SM nei soggetti con scarsa risposta prevista proviene dallo studio OPTIMIST, che non mostra alcuna differenza nei tassi cumulativi di nati vivi quando un approccio lieve, utilizzando 150 UI di rFSH, è stato confrontato con un protocollo individualizzato di 225/450 UI di rFSH. Tuttavia, in questo studio controllato randomizzato sono state evidenziate diverse incongruenze metodologiche. In particolare, è stato lasciato un buco nero nella gestione dei soggetti a bassa risposta previsti con una prognosi intermedia (conta dei follicoli antrali tra 8-10), tenendo conto dell'indennità per gli aggiustamenti della dose nel secondo ciclo nel gruppo 150 UI. Considerando che il gruppo di controllo è stato trattato con rFSH 225 UI al giorno, si sarebbe potuto fornire un confronto tra due dosi identiche.

Anche le prove riguardanti l'effetto della SM sulla qualità dell'embrione sono contrastanti. Baart et al. ha riportato per la prima volta un tasso di aneuploidia inferiore dopo la SM rispetto ai protocolli convenzionali e ha concluso che gli errori di segregazione mitotica potrebbero aumentare con l'aumento dei dosaggi di gonadotropina. Tuttavia, questo non è stato confermato in studi recenti. Per quanto riguarda il numero di embrioni di buona qualità, mentre studi precedenti non hanno mostrato differenze per quanto riguarda la SM e i protocolli convenzionali, Vermey et al hanno trovato una correlazione positiva tra il numero di ovociti recuperati e la qualità dell'embrione.

Sebbene questi studi precedenti forniscano alcune informazioni preziose, l'eterogeneità delle prove disponibili non può essere ignorata. Inoltre, per quanto ne sappiamo, l'effetto dell'intensità della stimolazione ovarica sullo sviluppo precoce dell'embrione non è stato precedentemente descritto. Pertanto, i ricercatori hanno deciso di eseguire questo studio controllato randomizzato confrontando il numero di blastocisti di buona qualità (GQB) e i parametri morfocinetici dello sviluppo embrionale precoce in pazienti con una risposta ovarica subottimale prevista sottoposta a due diverse intensità di stimolazione ovarica, una più lieve (CC 50 mg/die dal ciclo D2-6 + rFSH 150 UI al giorno dal D2 in poi) e un approccio più intenso (dose giornaliera di 300 UI di rFSH a partire dal ciclo D2).