INTENSiteit van ovariële stimulatie en embryokwaliteit (INTENS-EQ)

Ondanks het ontbreken van een consistente definitie van "milde stimulatie" (MS), definieerde de International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction het als een protocol dat wordt uitgevoerd met gonadotropines, alleen of met orale verbindingen, in lagere doses of voor een kortere duur, met het doel om 2-7 oöcyten te bereiken. Een van de voorgestelde strategieën voor MS is het gebruik van clomifeencitraat (CC). CC werkt als een selectieve oestrogeenreceptormodulator. Door oestrogeenreceptoren in de arcuate nucleus van de hypothalamus te blokkeren, verhoogt het de productie van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) en als gevolg daarvan FSH en luteïniserend hormoon (LH). Bovendien verhoogt CC de gevoeligheid van de hypofyse voor GnRH en de gevoeligheid van granulosacellen voor hypofyse-gonadotrofinen. Rekening houdend met deze acties, hebben verschillende protocollen een combinatie van CC en exogene gonadotropines aangenomen met als doel de folliculaire rekrutering en dus de ovariële respons op stimulatie te verbeteren bij patiënten die in-vitrofertilisatie (IVF) ondergaan. Het beschikbare bewijs heeft het mogelijk gemaakt om CC in internationale richtlijnen op te nemen als behandelingsoptie, alleen of in combinatie met gonadotropines, evenzeer aanbevolen bij de behandeling van patiënten met een slechte respons in vergelijking met alleen gonadotrofinestimulatie.

Het concept achter MS is dat met deze aanpak alleen de gezondere follikels met eicellen van hogere kwaliteit mogen groeien. Voorstanders van dit protocol stellen dat MS het risico op meerlingzwangerschappen en het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) vermindert, evenals de uitval van patiënten en de behandelingskosten. Bewijs met betrekking tot klinische uitkomsten is echter verre van consensus. Het best beschikbare bewijs met betrekking tot MS bij voorspelde slechte responders is afkomstig van de OPTIMIST-studie, die geen verschil aantoonde in de cumulatieve levendgeborenen wanneer een milde benadering, met gebruik van 150 IE rFSH, werd vergeleken met een geïndividualiseerd protocol van 225/450 IE rFSH. Er is echter op verschillende methodologische inconsistenties gewezen in deze gerandomiseerde gecontroleerde studie. In het bijzonder bleef er een zwart gat achter in de behandeling van voorspelde lage responders met een tussenliggende prognose (aantal antrale follikels tussen 8-10), rekening houdend met de mogelijkheid voor dosisaanpassingen in de tweede cyclus in de 150 IE-groep. Gezien het feit dat de controlegroep dagelijks werd behandeld met rFSH 225 IE, zou een vergelijking van twee identieke doses mogelijk zijn geweest.

Bewijs met betrekking tot het effect van MS op de embryokwaliteit is ook tegenstrijdig. Baart et al. rapporteerde voor het eerst een lager aneuploïdiepercentage na MS in vergelijking met conventionele protocollen en concludeerde dat mitotische segregatiefouten zouden kunnen toenemen met toenemende doseringen van gonadotropine. Dit is echter niet bevestigd in recente studies. Wat betreft het aantal embryo's van goede kwaliteit, hoewel eerdere studies geen verschil hebben aangetoond met betrekking tot MS en conventionele protocollen, vonden Vermey et al. een positieve correlatie tussen het aantal teruggevonden oöcyten en de kwaliteit van het embryo.

Hoewel deze eerdere studies enige waardevolle informatie opleveren, kan de heterogeniteit van het beschikbare bewijsmateriaal niet worden genegeerd. Bovendien is, voor zover ons bekend, het effect van de intensiteit van ovariële stimulatie op de vroege embryo-ontwikkeling niet eerder beschreven. Daarom begonnen de onderzoekers deze gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren waarbij het aantal blastocysten (GQB) van goede kwaliteit en de morfokinetische parameters van vroege embryo-ontwikkeling werden vergeleken bij patiënten met een voorspelde suboptimale ovariële respons die twee verschillende intensiteiten van ovariële stimulatie ondergingen, een mildere (CC 50 mg/dag vanaf cyclus D2-6 + rFSH 150 IE per dag vanaf D2) en een intensievere aanpak (300 IE dagelijkse dosis rFSH vanaf cyclus D2).