Estudio de neoadyuvante Imprime PGG y pembrolizumab para estadio III, melanoma resecable

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. ≥18 años de edad
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma primario desconocido o cutáneo en estadio IIIB, IIIC o IIID resecable* del AJCC (8.ª edición) (excepto cualquier metástasis en tránsito o satélite) (*La enfermedad resecable en estadio III se define como la enfermedad susceptible de resección completa del tumor (se prevé que sea una resección R0) a juicio del cirujano responsable. Los criterios para juzgar la resecabilidad incluyen, entre otros, lesiones ubicadas en áreas anatómicamente inaccesibles, o estructuras vasculares o neurales invasoras, o razones técnicas o de otro tipo que impiden su extirpación completa.
4. Sin tratamiento sistémico previo para el melanoma (son elegibles los sujetos que fueron resecados previamente, recidivaron y son resecables una vez más)

5. RECIST 1.1 enfermedad medible:

   a.) ≥ 10 mm en el diámetro más largo para lesiones primarias (si corresponde) o ganglios linfáticos y/o ≥ 15 mm en el diámetro más corto para ganglios linfáticos b) Suficiente ganglio +/1 lesiones primarias susceptibles de ≥ 2 biopsias por escisión/núcleo

6. Sin radioterapia previa a cuenca ganglionar
7. El sujeto da su consentimiento para proporcionar 2 biopsias centrales o por escisión recién obtenidas de lesiones no óseas no ganglionares (dentro de los 28 días anteriores a C1D1 y durante la semana 5 de tratamiento), el uso de la muestra quirúrgica resecada y muestras de sangre adicionales para la investigación traslacional correlativa estudios
8. Tener niveles en sangre periférica de anticuerpos IgG anti-β-glucano (ABA) de ≥ 20 mcg/mL según lo determinado por una prueba ELISA antes (dentro de los 90 días) del inicio del tratamiento del estudio
9. ECOG PS 0-1 (dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
10. Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas, en opinión del investigador

11. Función adecuada de los órganos, incluidos todos los siguientes dentro de los 15 días anteriores al Día 1:

    a.) Hematológicos: i.) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L (> 1500/mm3) (el sujeto no puede usar G-CSF o GM-CSF para alcanzar este nivel) ii.) Plaquetas ≥ 100× 109/L (>100.000 por mm3) iii.) Nivel de hemoglobina >9 gm/dL. La transfusión de concentrados de glóbulos rojos es aceptable, siempre que el sujeto tenga un resultado estable de >9 g/dl durante al menos 1 semana después de la transfusión. No se debe usar eritropoyetina para alcanzar este nivel iv.) Función de coagulación adecuada en la selección según lo determinado por el tiempo de protrombina (PT) Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el LSN v.) Recuento de linfocitos >1500 células/mL b.) Sistema inmunitario intacto como lo demuestra el recuento de CD4 >500 células/mm3 y el recuento de CD8 >150 células/mm3 c.) Renal: i.) Creatina sérica o medida y aclaramiento de creatinina calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN y aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, según la fórmula de Cockcroft Gault d.) Hepático: i.) Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× ULN o bilirrubina directa ≤ LSN para un sujeto con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN ii.) AST/ALT < 2,5 x LSN iii.) Albúmina >3 g/dL

12. Tener una prueba de PCR negativa en la detección de ARN del SARS-COV-2
13. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener 2 pruebas de embarazo en suero u orina negativas durante la selección, la segunda dentro de las 24 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo aprobado por un médico desde la selección hasta un mínimo de 90 días después de la última administración del fármaco del estudio
14. Dispuesto y capaz de cumplir con todas las evaluaciones especificadas en el protocolo y el programa de visitas del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa para melanoma (es aceptable la resección de una lesión previa de melanoma)
2. Sujetos con melanoma uveal o mucoso
3. Embarazadas, lactantes o que no practican métodos anticonceptivos adecuados (mujeres premenopáusicas), o que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración del ensayo, desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de administración del fármaco
4. Radioterapia previa en las 2 semanas previas. Se prohíbe la radioterapia para presentar el tumor.
5. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
6. Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico y hepatitis autoinmune, que requieren tratamiento sistémico en los 12 meses anteriores
7. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona [>10 mg], dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de los 15 días anteriores al Día 1, o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo
8. Inmunodeficiencia, natural o iatrogénica (esteroides, inmunosupresores)
9. Antecedentes de malignidad en los últimos 3 años. Los sujetos con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles. Los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si se curaron solo con cirugía o cirugía más radioterapia y han estado libres de enfermedad de forma continua durante al menos 5 años.
10. Metástasis conocida del SNC de enfermedad leptomeníngea
11. Antecedentes conocidos de VIH, Hepatitis B, Hepatitis C activa o tuberculosis
12. Antecedentes de neumonitis, incluida la enfermedad pulmonar intersticial
13. Tiene una hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la terapia de protocolo, o su(s) vehículo(s)
14. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado 2 de la NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York o enfermedad psiquiátrica
15. Tiene fiebre >38oC en los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
16. Tuvo exposición previa a Imprime PGG
17. Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluidos G-CSF, GM-CSF o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio
18. Cualquier condición que pueda interferir con, o cuyo tratamiento pueda interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, aumente inaceptablemente el riesgo del sujeto al participar en el estudio.
19. El sujeto está bajo custodia legal
20. Familiares de primer grado del investigador, del personal del estudio o del patrocinador.