Studie neoadjuvantního imprime PGG a pembrolizumabu pro stadium III, resekabilní melanom

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. ≥18 let
3. Histologicky potvrzená diagnóza resekabilního* AJCC (8. vydání) stadia IIIB, IIIC nebo IIID kožního nebo neznámého primárního melanomu (kromě jakýchkoli tranzitních nebo satelitních metastáz) (*Resekovatelné onemocnění stadia III je definováno jako onemocnění, které je přístupné úplné resekci tumoru (předpokládá se, že jde o resekci R0) podle posouzení odpovědného chirurga. Kritéria pro posouzení resekability zahrnují, ale nejsou omezena na léze lokalizované v anatomicky nepřístupných oblastech nebo napadající cévní nebo nervové struktury, nebo technické nebo jiné důvody bránící jejich úplnému odstranění)
4. Žádná předchozí systémová léčba melanomu (vhodní jsou jedinci, kteří byli dříve resekováni, relabovali a jsou znovu resekovatelní)

5. RECIST 1.1 měřitelná nemoc:

   a.) ≥ 10 mm v nejdelším průměru u primárních (pokud existuje) lézí nebo lymfatických uzlin a/nebo ≥ 15 mm v nejkratším průměru u lymfatických uzlin b) Dostatek uzlových +/1 primárních lézí podléhajících ≥ 2 excizním/core biopsiím

6. Žádná předchozí radioterapie do povodí uzlin
7. Subjekt souhlasí s poskytnutím 2 nově získaných základních nebo excizních biopsií z neuzlových, nekostních lézí (do 28 dnů před C1D1 a během 5. týdne léčby), s použitím resekovaného chirurgického vzorku a dalších krevních vzorků pro korelativní translační výzkum studie
8. Mít hladiny IgG anti-β-glukanové protilátky (ABA) v periferní krvi ≥ 20 mcg/ml, jak bylo stanoveno testem ELISA před (během 90 dnů) zahájením studijní léčby
9. ECOG PS 0-1 (do 7 dnů od zahájení léčby)
10. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů, podle názoru zkoušejícího

11. Přiměřená funkce orgánů, včetně všech následujících, během 15 dnů před 1. dnem:

    a.) Hematologické: i.) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l (> 1500/mm3) (subjekt nesmí používat G-CSF nebo GM-CSF k dosažení této hladiny) ii.) Krevní destičky ≥ 100× 109/L (>100 000 na mm3) iii.) Hladina hemoglobinu > 9 g/dl. Balená transfuze červených krvinek je přijatelná, pokud má subjekt stabilní výsledek >9 gm/dl po dobu alespoň 1 týdne po transfuzi. Erytropoetin by se k dosažení této hladiny neměl používat iv.) Adekvátní koagulační funkce při screeningu stanovená protrombinovým časem (PT) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5násobek horní hranice normálního (ULN) a parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,5násobek ULN v.) Počet lymfocytů >1500 buněk/ml b.) Intaktní imunitní systém, jak je prokázáno počtem CD4 >500 buněk/mm3 a počtem CD8 >150 buněk/mm3 c.) Renální: i.) Kreatin v séru nebo měřeno a vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN a clearance kreatininu ≥30 ml/min, podle Cockcroft Gaultova vzorce d.) Jaterní: i.) Celkový bilirubin v séru ≤1,5 ​​× ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinami celkového bilirubinu >1,5× ULN ii.) AST/ALT < 2,5 x ULN iii.) Albumin >3 g/dl

12. Při screeningu na SARS-COV-2 RNA mějte negativní test PCR
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít během Screeningu 2 negativní těhotenské testy v séru nebo moči, druhý do 24 hodin před prvním podáním studovaného léku, a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce schválené lékařem od Screeningu po minimálně 90 dnů po posledním podání studovaného léku
14. Ochotný a schopný dodržet všechna protokolem specifikovaná hodnocení a harmonogram studijní návštěvy.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba melanomu (resekce předchozí melanomové léze je přijatelná)
2. Subjekty s uveálním nebo slizničním melanomem
3. Těhotné, kojící nebo nepoužívající adekvátní antikoncepci (premenopauzální ženy) nebo očekávající početí nebo zplodení během trvání studie, počínaje screeningem do 90 dnů po poslední dávce léku
4. Předchozí radioterapie v předchozích 2 týdnech. Radioterapie přítomného nádoru je zakázána
5. Podávání živé oslabené vakcíny během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
6. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematodes a autoimunitní hepatitidy, vyžadující systémovou léčbu v předchozích 12 měsících
7. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu [>10 mg], dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 15 dnů před 1. dnem, nebo předpokládaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie
8. Imunodeficience, přírodní nebo iatrogenní (steroidy, imunosupresiva)
9. Historie malignity během posledních 3 let. Subjekty s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazální nebo spinocelulární rakoviny kůže jsou způsobilé. Subjekty s jinými malignitami jsou způsobilé, pokud byly vyléčeny samotným chirurgickým zákrokem nebo chirurgickým zákrokem plus radioterapií a byly nepřetržitě bez onemocnění po dobu alespoň 5 let
10. Známé metastázy do CNS leptomeningeálního onemocnění
11. Známá anamnéza HIV, hepatitidy B, aktivní hepatitidy C nebo tuberkulózy
12. Pneumonitida v anamnéze včetně intersticiálního plicního onemocnění
13. Má známou přecitlivělost na jakoukoli složku protokolární terapie nebo jejich vehikulum(a)
14. Nekontrolované souběžné onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání (2. stupeň NYHA), nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association nebo psychiatrické onemocnění
15. Má horečku >38oC během 3 dnů před první dávkou studijní léčby
16. Měl předchozí expozici Imprime PGG
17. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně G-CSF, GM-CSF nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před 1. dnem studie
18. Jakýkoli stav, který by mohl narušovat průběh studie nebo léčba, která by mohla narušovat provádění studie, nebo která by podle názoru zkoušejícího nepřijatelně zvýšila riziko subjektu účastí ve studii.
19. Předmět je v právní péči
20. Příbuzní prvního stupně zkoušejícího, studijního personálu nebo sponzora.