Исследование неоадъювантной терапии Imprime PGG и пембролизумабом при III стадии операбельной меланомы

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. ≥18 лет
3. Гистологически подтвержденный диагноз операбельной* AJCC (8-е издание) Кожная или неизвестная первичная меланома стадии IIIB, IIIC или IIID (за исключением любых транзитных или сателлитных метастазов) (*операбельная стадия III определяется как заболевание, которое поддается полной резекции опухоли) (ожидается резекция R0) по оценке ответственного хирурга. Критерии для оценки резектабельности включают, помимо прочего, поражения, расположенные в анатомически недоступных областях, или прорастающие в сосудистые или нервные структуры, или технические или другие причины, препятствующие их полному удалению)
4. Отсутствие предшествующего системного лечения меланомы (подходят субъекты, которые ранее были резецированы, рецидивировали и снова подлежат резекции)

5. RECIST 1.1 измеримое заболевание:

   a.) ≥ 10 мм в наибольшем диаметре для первичных (если применимо) поражений или лимфатических узлов и/или ≥ 15 мм в наименьшем диаметре для лимфатических узлов b) Достаточное количество узлов +/1 первичное поражение, поддающееся ≥ 2 эксцизионным/пункционным биопсиям

6. Отсутствие предшествующей лучевой терапии узлового бассейна
7. Субъект соглашается предоставить 2 вновь полученные основные или эксцизионные биопсии из неузловых, некостных поражений (в течение 28 дней до C1D1 и в течение 5-й недели лечения), использование резецированного операционного образца и дополнительных образцов крови для корреляционного трансляционного исследования. исследования
8. Иметь уровень антител IgG к β-глюкану (ABA) в периферической крови ≥ 20 мкг/мл, как определено с помощью теста ELISA до (в течение 90 дней) начала исследуемого лечения.
9. ECOG PS 0-1 (в течение 7 дней после начала лечения)
10. Расчетная продолжительность жизни ≥12 недель, по мнению исследователя.

11. Адекватная функция органов, включая все перечисленное в течение 15 дней до 1-го дня:

    a.) Гематологические: i.) Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5×109/л (> 1500/мм3) (субъект не может использовать G-CSF или GM-CSF для достижения этого уровня) ii.) Тромбоциты ≥ 100× 109/л (>100 000 на мм3) iii.) Уровень гемоглобина >9 г/дл. Переливание эритроцитарной массы допустимо, если у субъекта стабильный результат >9 г/дл в течение как минимум 1 недели после переливания. Эритропоэтин не должен использоваться для достижения этого уровня iv.) Адекватная функция свертывания при скрининге, определяемая по протромбиновому времени (ПВ) Международное нормализованное отношение (МНО) < в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < в 1,5 раза выше ВГН v.) Количество лимфоцитов >1500 клеток/мл b.) Интактная иммунная система, о чем свидетельствует количество CD4 >500 клеток/мм3 и количество CD8 >150 клеток/мм3 c.) Почки: i.) Креатин сыворотки или измеренный и расчетный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН и клиренс креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта d.) Печень: i.) Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН ii.) АСТ/АЛТ < 2,5 x ВГН iii.) Альбумин > 3 г/дл

12. Иметь отрицательный результат ПЦР-теста при скрининге на РНК SARS-COV-2
13. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь 2 отрицательных теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга, второй - в течение 24 часов до первого введения исследуемого препарата, и должны согласиться на использование высокоэффективной, одобренной врачом контрацепции с момента скрининга до минимума 90 дней после последнего введения исследуемого препарата
14. Желание и способность соблюдать все указанные в протоколе оценки и график учебных визитов.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия меланомы (допустима резекция предыдущего очага меланомы)
2. Субъекты с увеальной меланомой или меланомой слизистой оболочки
3. Беременные, кормящие или не практикующие адекватную контрацепцию (женщины в пременопаузе), или ожидающие зачатия или рождения детей в течение периода исследования, начиная с скрининга и до 90 дней после введения последней дозы препарата.
4. Предшествующая лучевая терапия в течение предыдущих 2 недель. Лучевая терапия предлежащей опухоли запрещена
5. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
6. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку и аутоиммунный гепатит, требующие системного лечения в течение предшествующих 12 месяцев.
7. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон [>10 мг], дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 15 дней до дня 1, или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования
8. Иммунодефицит естественный или ятрогенный (стероиды, иммунодепрессанты)
9. Злокачественное новообразование в течение последних 3 лет. Субъекты с предшествующей историей рака in situ или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи имеют право на участие. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они были вылечены только хирургическим вмешательством или хирургическим вмешательством в сочетании с лучевой терапией и не имели признаков заболевания в течение как минимум 5 лет.
10. Известные метастазы лептоменингеальной болезни в ЦНС
11. Известный анамнез ВИЧ, гепатита В, активного гепатита С или туберкулеза
12. Пневмонит в анамнезе, включая интерстициальное заболевание легких.
13. Имеет известную гиперчувствительность к любому компоненту протокольной терапии или их носителям.
14. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (NYHA Grade 2), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или психическое заболевание
15. Имеет лихорадку >38oC в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата
16. Ранее подвергался воздействию Imprime PGG
17. Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая G-CSF, GM-CSF или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до 1-го дня исследования.
18. Любое состояние, которое может помешать или лечение которого может помешать проведению исследования, или которое, по мнению исследователя, неприемлемо увеличит риск субъекта при участии в исследовании.
19. Субъект находится под опекой
20. Родственники первой линии исследователя, исследовательского персонала или спонсора.