Un estudio para evaluar YH003 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• 1.El sujeto está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado firmado y fechado antes de todos los procedimientos relacionados con el estudio y puede cumplir con todos los procedimientos del estudio;
• 2.Pacientes con tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente que han fallado en el estándar de atención o no tienen estándar de atención;
• 3.Hombre o mujer, de ≥ 18 años;
• 4. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
• 5.Tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas según el criterio del investigador;

• 6. Los sujetos deben cumplir con los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:

  a) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L (en ausencia de factor de crecimiento u otro apoyo dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio); Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (sin factor de crecimiento y soporte de transfusión dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. b) Creatinina sérica < 1,5 × ULN, aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) > 50 ml/min (fórmula de Cockroft-Gault) o tasa de filtración glomerular estimada (TFG) > 50 ml/min; c) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤3,0 x LSN; AST o ALT ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas; d) Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 ULN (para pacientes con síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN); e) Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2,0 y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Excepción: INR 2 a ≤ 3 es aceptable para sujetos con anticoagulación con warfarina.

• 7. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con un hombre no esterilizado deben usar constantemente métodos anticonceptivos/anticonceptivos altamente efectivos entre la firma del consentimiento informado y 120 días después de la última administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1.Exposición previa a TNFR como anticuerpos anti-CD137, OX40, CD27 y CD357.
• 2.Pacientes con cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años o en la actualidad, excepto cáncer de piel no melanoma completamente curado, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma ductal in situ de mama;
• 3.Pacientes con neoplasias hematológicas (como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, etc.);
• 4. Los sujetos han recibido cualquier terapia contra el cáncer u otro agente en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más corto. Los sujetos han recibido preparaciones de medicina tradicional china moderna con efecto antitumoral aprobado por NMPA ≤ 2 semanas antes de la primera medicación. Es aceptable la radioterapia paliativa previa a las metástasis óseas ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• 5. Continuidad de las toxicidades debidas a agentes de radioterapia o quimioterapia previos que no se han recuperado a ≤ Grado 1 según CTCAE 5.0, excepto alopecia, ≤ Grado 2 neuropatía sensorial, linfopenia, enfermedad endocrina controlada por terapia de reemplazo hormonal;
• 6.Sujetos con antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 como resultado de una inmunoterapia previa o de la interrupción del tratamiento debido a una inmunoterapia previa. Excepto hipotiroidismo, diabetes tipo 1 y dermatitis (excluyendo el síndrome de Steven Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica);
• 7.Historia de sensibilidad o alergia clínicamente significativa a los anticuerpos monoclonales y sus excipientes o alergias conocidas a los anticuerpos producidos a partir de células de ovario de hámster chino
• 8. Neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, excepto por lo siguiente. a) Sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas (sin síntomas progresivos del sistema nervioso central causados ​​por metástasis cerebrales, sin necesidad de corticosteroides y tamaño de la lesión ≤ 1,5 cm); b) Sujetos con lesiones estables confirmadas por examen de imágenes después del tratamiento local de metástasis cerebrales durante ≥ 4 semanas, y que interrumpieron el tratamiento con glucocorticoides o fármacos anticonvulsivos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio;
• 9.Historia de neumonitis no infecciosa o enfermedad pulmonar intersticial que requirió tratamiento con corticoides, excepto las causadas por radioterapia, o neumonitis intersticial o neumonitis actual; o antecedentes de otras enfermedades pulmonares graves;
• 10.Historia de enfermedad autoinmune activa, enfermedad autoinmune que requiere tratamiento sistémico o historia de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis. Las excepciones son las siguientes: vitíligo, asma infantil/reacciones idiosincrásicas, etc. para las que hay tratamientos alternativos disponibles;
• 11.Enfermedad intercurrente clínicamente no controlada, que incluye pero no se limita a diabetes no controlada (glucosa en sangre > 250 mg/dl, 1 mg/dl = 18 mmol/L), hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o/y presión arterial diastólica > 100 mmHg), Antecedentes de hipertensión o encefalopatía hipertensiva; disfunción tiroidea grave y otras enfermedades endocrinas graves u otras enfermedades graves que requieran tratamiento sistémico; infección activa (como tuberculosis pulmonar activa); trastornos activos de la coagulación; otras enfermedades graves que requieren tratamiento sistémico;
• 12. Enfermedad cardiovascular grave que incluye insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), angina inestable, arritmia cardíaca, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o antecedentes de evento tromboembólico arterial y embolia pulmonar en los 3 meses posteriores a la primera dosis del agente en investigación.
• 13. QTc > 470 ms al inicio; Medicamentos concomitantes que prolongarían el intervalo QT; Antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• 14. Los sujetos no deben tener una infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C.
• 15. Los sujetos no deben recibir el uso concurrente o previo de un agente inmunosupresor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de YH003, con las siguientes excepciones y notas: a) Se permiten esteroides sistémicos en dosis fisiológicas (equivalentes a una dosis de prednisona oral de 10 mg). . b) Se permiten corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos, intraarticulares y oculares con absorción sistémica mínima.
• 16. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio y cirugía menor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de YH003.
• 17. Los sujetos no deben haber recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de YH003, y los sujetos, si se inscriben, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio o durante los 180 días posteriores a la última dosis de YH003.
• 18. Sujetos que han tenido un trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos.
• 19.Sujetos con trastorno psiquiátrico, historial de abuso de drogas, historial de abuso de drogas o historial de dependencia del alcohol que pueda afectar el cumplimiento del ensayo