在晚期实体瘤受试者中评估 YH003 的研究

纳入标准：

• 1.受试者愿意并能够在所有研究相关程序之前提供签署并注明日期的知情同意书，并能够遵守所有研究程序；
• 2.经组织学或细胞学证实为实体瘤但未达到标准治疗或无标准治疗的患者；
• 3.男女不限，年龄≥18周岁；
• 4.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1分；
• 5.根据研究者的判断，预期寿命至少为12周；

• 6.受试者在筛选访问时必须满足以下实验室值：

  a）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L（在进入研究前2周内没有生长因子或其他支持）；血小板计数 ≥100 x 109/L；血红蛋白 ≥9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（研究开始前 14 天内无生长因子和输血支持。 b) 血清肌酐 < 1.5 × ULN，计算的肌酐清除率 (CrCL) > 50 mL/min（Cockroft-Gault 公式）或估计的肾小球滤过率 (GFR) > 50 mL/min； c)天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶≤3.0 x ULN；如果存在肝转移，AST 或 ALT ≤ 5 × ULN； d) 血清总胆红素 (TBIL) ≤ 1.5 ULN（对于吉尔伯特综合征患者，TBIL ≤ 3 × ULN）； e) 国际标准化比值 (INR) ≤ 2.0 且活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN。 例外：INR 2 至 ≤ 3 对于接受华法林抗凝治疗的受试者是可以接受的。

• 7. 与未绝育男性发生性行为的具有生育潜力的女性必须在签署知情同意书和最后一次服用研究药物后 120 天之间始终使用高效避孕/节育措施。

排除标准：

• 1.以前接触过 TNFR，如抗 CD137、OX40、CD27 和 CD357 抗体。
• 2.过去5年内或目前患有任何其他恶性肿瘤的患者，完全治愈的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌除外；
• 3.恶性血液病患者（如急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等）；
• 4.受试者在首次研究治疗前4周或5个半衰期内接受过任何抗癌治疗或其他研究药物。受试者接受过NMPA批准的具有抗肿瘤作用的现代中药制剂≤2首次用药前数周。在研究治疗首次给药前 ≤ 2 周内对骨转移进行过姑息性放疗是可以接受的。
• 5.由于既往放疗或化疗药物引起的毒性反应未恢复至≤1级（根据CTCAE 5.0），脱发除外，≤2级感觉神经病变、淋巴细胞减少、激素替代疗法控制的内分泌疾病；。
• 6.既往免疫治疗引起≥3级免疫相关不良事件或因既往免疫治疗而中断治疗的受试者。甲状腺功能减退症、1型糖尿病和皮炎除外（史蒂文·约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症除外）；
• 7.对单克隆抗体及其赋形剂有临床显着敏感性或过敏史，或已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的抗体过敏
• 8.原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或有症状的中枢神经系统转移瘤，但以下情况除外。 a) 无症状脑转移受试者（无脑转移引起的进行性中枢神经系统症状，无需皮质类固醇激素治疗，病灶大小≤1.5 cm）；b) 脑转移局部治疗≥ ≥ 经影像学检查证实病灶稳定的受试者4 周，并且在研究药物给药前 2 周停止糖皮质激素或抗惊厥药物治疗；
• 9.非感染性肺炎或间质性肺病史需要皮质类固醇激素治疗，但放疗引起的除外，或目前有间质性肺炎或肺炎；或其他严重肺病史；
• 10.活动性自身免疫病史，需要全身治疗的自身免疫病史，或首次给药前2年内有自身免疫病史。 以下情况除外：白斑病、儿童哮喘/特异质反应等，可使用替代疗法；
• 11.临床上无法控制的并发疾病，包括但不限于无法控制的糖尿病（血糖>250mg/dl，1mg/dl=18mmol/L）、无法控制的高血压（收缩压>150mmHg或/和舒张压> 100 mmHg)，有高血压或高血压脑病史；严重甲状腺功能障碍等严重内分泌疾病或其他需要全身治疗的严重疾病；活动性感染（如活动性肺结核）；活动性凝血障碍;其他需要全身治疗的严重疾病；
• 12.严重心血管疾病，包括症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级）、不稳定型心绞痛、心律失常、6个月内心肌梗塞病史或3个月内动脉血栓栓塞事件和肺栓塞病史第一剂研究药物。
• 13.QTc > 470 ms 在基线；会延长 QT 间期的伴随药物；长 QT 综合征家族史。
• 14.受试者不得患有人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎的活动性感染
• 15. 受试者在 YH003 首次给药后 4 周内不得同时或事先使用免疫抑制剂，以下例外和注意事项除外：a) 允许使用生理剂量的全身类固醇（相当于口服强的松 10 mg 的剂量） . b) 允许使用全身吸收最小的鼻内、吸入、局部、关节内和眼部皮质类固醇。
• 16. 进入研究前 4 周内进行过大手术，并且在 YH003 首次给药前 2 周内进行过小手术。
• 17. 受试者不得在第一剂 YH003 前 28 天内接受过减毒活疫苗，并且受试者如果入组，则不应在研究期间或最后一剂 YH003 后 180 天内接种活疫苗。
• 18.接受过同种异体骨髓移植或器官移植的受试者。
• 19.受试者有精神障碍、药物滥用史、吸毒史或酒精依赖史可能影响试验依从性