Uno studio per valutare YH003 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• 1.Il soggetto è disposto e in grado di fornire il consenso informato firmato e datato prima di tutte le procedure relative allo studio ed è in grado di rispettare tutte le procedure dello studio;
• 2. Pazienti con tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente che non hanno risposto allo standard di cura o non hanno standard di cura;
• 3. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni;
• 4. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1;
• 5. Avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane in base al giudizio dello sperimentatore;

• 6. I soggetti devono soddisfare i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

  a）Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L (in assenza di fattore di crescita o altro supporto entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio); Conta piastrinica ≥100 x 109/L; Emoglobina ≥9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (senza fattore di crescita e supporto trasfusionale nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio . b) Creatinina sierica < 1,5 × ULN, clearance della creatinina calcolata (CrCL) > 50 mL/min (formula di Cockroft-Gault) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) > 50 mL/min; c) Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤3,0 x ULN; AST o ALT ≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche; d) Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 ULN (per i pazienti con sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 3 × ULN); e) Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,0 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Eccezione: INR da 2 a ≤ 3 è accettabile per i soggetti in terapia anticoagulante con warfarin.

• 7. Le donne con potenziale riproduttivo che sono sessualmente attive con un maschio non sterilizzato devono costantemente utilizzare un contraccettivo/controllo delle nascite altamente efficace tra la firma del consenso informato e 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1.Esposizione precedente a TNFR come anticorpi anti-CD137, OX40, CD27 e CD357.
• 2. Pazienti con qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 5 anni o attualmente, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma completamente guarito, del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma duttale in situ della mammella;
• 3. Pazienti con neoplasie ematologiche (quali leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, mieloma multiplo, leucemia mieloide cronica, linfoma non-Hodgkin, linfoma di Hodgkin, ecc.);
• 4. I soggetti hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale o un altro agente sperimentale entro il più breve di 4 settimane o 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti hanno ricevuto preparazioni della medicina tradizionale cinese moderna con effetto antitumorale approvato da NMPA ≤ 2 settimane prima del primo trattamento. È accettabile una radioterapia palliativa precedente alle metastasi ossee ≤ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• 5. Persistenza di tossicità dovute a precedenti radioterapie o agenti chemioterapici che non si sono ripresi a ≤ Grado 1 secondo CTCAE 5.0, eccetto alopecia, neuropatia sensoriale ≤ Grado 2, linfopenia, malattia endocrina controllata dalla terapia ormonale sostitutiva;.
• 6. Soggetti con una storia di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 risultanti da precedente immunoterapia o interruzione del trattamento a causa di precedente immunoterapia. Ad eccezione di ipotiroidismo, diabete di tipo 1 e dermatite (esclusi sindrome di Steven Johnson e necrolisi epidermica tossica);
• 7. Storia di sensibilità o allergia clinicamente significativa agli anticorpi monoclonali e ai loro eccipienti o allergie note agli anticorpi prodotti da cellule ovariche di criceto cinese
• 8. Neoplasie primarie del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, ad eccezione di quanto segue. a) Soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche (nessun sintomo progressivo del sistema nervoso centrale causato da metastasi cerebrali, nessuna necessità di corticosteroidi e dimensione della lesione ≤ 1,5 cm); b) Soggetti con lesioni stabili confermate dall'esame di imaging dopo il trattamento locale delle metastasi cerebrali per ≥ 4 settimane e che hanno interrotto il trattamento con glucocorticoidi o farmaci anticonvulsivanti 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
• 9. Storia di polmonite non infettiva o malattia polmonare interstiziale che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi, ad eccezione di quelli causati da radioterapia o polmonite interstiziale o polmonite in corso; o storia di altre gravi malattie polmonari;
• 10.Storia di malattia autoimmune attiva, malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico o storia di malattia autoimmune nei 2 anni precedenti la prima dose. Le eccezioni sono le seguenti: vitiligine, asma infantile/reazioni idiosincratiche, ecc. per le quali sono disponibili trattamenti alternativi;
• 11. Malattie intercorrenti clinicamente non controllate, incluso ma non limitato a diabete non controllato (glicemia > 250 mg/dl, 1 mg/dl=18 mmol/L), ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o/e pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), Storia di ipertensione o encefalopatia ipertensiva; grave disfunzione tiroidea e altre gravi malattie endocrine o altre gravi malattie che richiedono un trattamento sistemico; infezione attiva (come la tubercolosi polmonare attiva); disturbi della coagulazione attiva; altre malattie gravi che richiedono un trattamento sistemico;
• 12. Grave malattia cardiovascolare inclusa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe New York Heart Association III o IV), angina instabile, aritmia cardiaca, anamnesi di infarto del miocardio entro 6 mesi o anamnesi di evento tromboembolico arterioso ed embolia polmonare entro 3 mesi dalla prima dose di agente sperimentale.
• 13.QTc > 470 ms al basale; Farmaci concomitanti che prolungherebbero l'intervallo QT; Storia familiare di sindrome del QT lungo.
• 14. I soggetti non devono avere un'infezione attiva del virus dell'immunodeficienza umana, dell'epatite B o dell'epatite C
• 15. I soggetti non devono ricevere l'uso concomitante o precedente di un agente immunosoppressore entro 4 settimane dalla prima dose di YH003, con le seguenti eccezioni e note: a) Sono consentiti steroidi sistemici a dosi fisiologiche (equivalenti alla dose di prednisone orale 10 mg) . b) Sono consentiti corticosteroidi intranasali, inalatori, topici, intrarticolari e oculari con assorbimento sistemico minimo.
• 16.Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e Chirurgia minore entro 2 settimane prima della prima dose di YH003.
• 17.I soggetti non devono aver ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di YH003 e i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose di YH003.
• 18. Soggetti che hanno subito un trapianto allogenico di midollo osseo o di organi.
• 19. Soggetti con disturbo psichiatrico, storia di abuso di droghe, storia di abuso di droghe o storia di dipendenza da alcol che possono influire sulla compliance allo studio