Studie k vyhodnocení YH003 u subjektů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• 1. Subjekt je ochoten a schopen poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas před všemi postupy souvisejícími se studií a je schopen dodržet všechny postupy studie;
• 2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými solidními nádory, kteří selhali ve standardní péči nebo nemají žádnou standardní péči;
• 3. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let;
• 4. Skóre stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1;
• 5. mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů na základě úsudku vyšetřovatele;

• 6. Subjekty musí při screeningové návštěvě splňovat následující laboratorní hodnoty:

  a）Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l (v nepřítomnosti růstového faktoru nebo jiné podpory během 2 týdnů před vstupem do studie); Počet krevních destiček ≥100 x 109/l; hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (bez růstového faktoru a transfuzní podpory během 14 dnů před vstupem do studie. b)Sérový kreatinin < 1,5 × ULN, vypočtená clearance kreatininu (CrCL) > 50 ml/min (Cockroft-Gaultův vzorec) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 50 ml/min; c) aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza ≤3,0 x ULN; AST nebo ALT ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; d) Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 3 × ULN); e)Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,0 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Výjimka: INR 2 až ≤ 3 je přijatelný pro subjekty na antikoagulaci warfarinem.

• 7. Ženy s reprodukčním potenciálem, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužem, musí důsledně používat vysoce účinnou antikoncepci/kontrolu porodnosti mezi podpisem informovaného souhlasu a 120 dny po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• 1. Předchozí expozice TNFR, jako jsou protilátky anti-CD137, OX40, CD27 a CD357.
• 2. Pacientky s jakoukoli jinou malignitou v posledních 5 letech nebo v současnosti, s výjimkou zcela vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku a duktálního karcinomu in situ prsu;
• 3. Pacienti s hematologickými malignitami (jako je akutní lymfoblastická leukémie, akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom, mnohočetný myelom, chronická myeloidní leukémie, non-Hodgkinův lymfom, Hodgkinův lymfom atd.);
• 4. Subjekty dostaly jakoukoli protinádorovou terapii nebo jinou zkoumanou látku během 4 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je kratší. Subjekty dostaly přípravky moderní tradiční čínské medicíny s protinádorovým účinkem schváleným NMPA ≤ 2 týdne před první medikací. Předchozí paliativní radioterapie kostních metastáz ≤ 2 týdny před první dávkou studijní léčby je přijatelná.
• 5. Přetrvávání toxicit v důsledku předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které se nezlepšily na ≤ 1. stupeň na CTCAE 5.0, s výjimkou alopecie, ≤ 2. stupně senzorické neuropatie, lymfopenie, endokrinního onemocnění kontrolovaného hormonální substituční terapií;
• 6. Subjekty s anamnézou imunitně podmíněných nežádoucích účinků ≥ 3. stupně v důsledku předchozí imunoterapie nebo přerušení léčby z důvodu předchozí imunoterapie. Kromě hypotyreózy, diabetu 1. typu a dermatitidy (kromě Steven Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy);
• 7.Historie klinicky významné senzitivity nebo alergie na monoklonální protilátky a jejich pomocné látky nebo známé alergie na protilátky produkované z buněk vaječníků čínského křečka
• 8. Primární malignity centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS, kromě následujících. a) Subjekty s asymptomatickými metastázami v mozku (Žádné progresivní symptomy centrálního nervového systému způsobené metastázami v mozku, bez potřeby kortikosteroidů a velikost léze ≤ 1,5 cm);b) Subjekty se stabilními lézemi potvrzenými zobrazovacím vyšetřením po lokální léčbě mozkových metastáz pro ≥ 4 týdny a kteří přerušili léčbu glukokortikoidy nebo antikonvulzivními léky 2 týdny před podáním studovaného léku;
• 9. Neinfekční pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo léčbu kortikosteroidy v anamnéze, s výjimkou těch, které byly způsobeny radioterapií, nebo aktuální intersticiální pneumonitida nebo pneumonitida; nebo anamnéza jiných závažných plicních onemocnění;
• 10. Aktivní autoimunitní onemocnění v anamnéze, autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze během 2 let před první dávkou. Výjimky jsou následující: vitiligo, dětské astma/idiosynkratické reakce atd., pro které jsou dostupné alternativní způsoby léčby;
• 11. Klinicky nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na nekontrolovaný diabetes (glykémie > 250 mg/dl, 1 mg/dl=18 mmol/l), nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo/a diastolický krevní tlak > 100 mmHg), anamnéza hypertenze nebo hypertenzní encefalopatie; závažná dysfunkce štítné žlázy a další závažná endokrinní onemocnění nebo jiná závažná onemocnění vyžadující systémovou léčbu; aktivní infekce (jako je aktivní plicní tuberkulóza); aktivní poruchy koagulace; jiná závažná onemocnění vyžadující systémovou léčbu;
• 12. Závažné kardiovaskulární onemocnění včetně symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců nebo anamnéza arteriální tromboembolické příhody a plicní embolie do 3 měsíců po první dávka zkoumané látky.
• 13.QTc > 470 ms na začátku; Souběžně podávané léky, které by prodloužily QT interval; Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• 14. Subjekty nesmí mít aktivní infekci virem lidské imunodeficience, hepatitidou B nebo hepatitidou C
• 15. Subjekty nesmí během 4 týdnů od první dávky YH003 dostávat souběžné nebo předchozí užívání imunosupresivní látky, s následujícími výjimkami a poznámkami: a) Systémové steroidy ve fyziologických dávkách (ekvivalentní dávce perorálního prednisonu 10 mg) jsou povoleny. . b) Jsou povoleny intranazální, inhalační, topické, intraartikulární a oční kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
• 16. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před vstupem do studie a menší chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou YH003.
• 17. Subjekty nesměly dostat živou atenuovanou vakcínu během 28 dnů před první dávkou YH003 a jedinci, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živé vakcíny během studie nebo 180 dnů po poslední dávce YH003.
• 18. Subjekty, které podstoupily alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánů.
• 19. Subjekty s psychiatrickou poruchou, anamnézou zneužívání drog, anamnézou zneužívání drog nebo anamnézou závislosti na alkoholu, které mohou ovlivnit dodržování studie