Durvalumab (MEDI4736) y Tremelimumab para el carcinoma hepatocelular en pacientes en lista de trasplante de hígado

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma hepatocelular, diagnosticado por biopsia o por combinación de cirrosis y criterios de imagen (TC o RM con contraste).
2. Tumor dentro de los criterios de la UCSF para trasplante: ya sea una lesión ≤6,5 cm; o hasta 3 lesiones, ninguna > 4,5 cm, con un diámetro total ≤ 8 cm, sin invasión vascular y sin evidencia de enfermedad extrahepática.
3. Paciente evaluado por equipo institucional de Trasplante de Hígado y listado para trasplante.
4. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que califique como lesión diana (TL) RECIST 1.1 al inicio del estudio. La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) debe realizarse dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
5. Sin tratamiento previo para CHC en ningún momento.
6. Edad ≥18 años al momento de ingreso al estudio.
7. Puntuación ECOG de 0 o 1
8. Puntuación de Child-Pugh de 5, 6 o 7
9. Peso corporal >30 kg
10. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define en el protocolo.
11. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad extrahepática.
2. Hemorragia varicosa durante los 3 meses previos al registro.
3. Cualquier enfermedad autoinmune que se considere un riesgo en el marco de la inmunoterapia según el criterio del médico tratante.
4. Cualquier otra enfermedad o condición del paciente que se considere una barrera médica o logística para la terapia del protocolo según el criterio del médico tratante.
5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
6. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 12 meses Los pacientes que han recibido otros agentes en investigación anteriormente y que ya no reciben estos agentes en investigación pueden ser elegibles a discreción del PI.
7. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
8. Historia del trasplante alogénico de órganos.

9. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
12. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
14. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, Pacientes con un pasado o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

15. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
16. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
17. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab.
18. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
19. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
20. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.