Дурвалумаб (MEDI4736) и тремелимумаб для лечения гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, включенных в список для трансплантации печени

Критерии включения:

1. Гепатоцеллюлярная карцинома, диагностируемая либо при биопсии, либо при сочетании цирроза печени и критериев визуализации (КТ или МРТ с контрастным усилением).
2. Опухоль в пределах критериев UCSF для трансплантации: одно поражение ≤6,5 см; или до 3 очагов, ни одного > 4,5 см, с общим диаметром ≤8 см, без сосудистой инвазии и без признаков внепеченочного заболевания.
3. Пациент оценивается командой по пересадке печени в учреждении и внесен в список для трансплантации.
4. По крайней мере, 1 поражение, ранее не подвергавшееся облучению, которое квалифицируется как целевое поражение (TL) RECIST 1.1 на исходном уровне. Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) должна быть выполнена в течение 28 дней до рандомизации.
5. Никакой предшествующей терапии ГЦК в любое время.
6. Возраст ≥18 лет на момент начала исследования.
7. Оценка ECOG 0 или 1
8. Оценка по Чайлд-Пью 5, 6 или 7
9. Масса тела >30 кг
10. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено в протоколе.
11. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
12. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Внепеченочное заболевание.
2. Варикозное кровотечение в течение 3 месяцев до постановки на учет.
3. Любое аутоиммунное заболевание считается риском в условиях иммунотерапии по заключению лечащего врача.
4. Любое другое заболевание или состояние пациента, считающееся медицинским или логистическим препятствием для протокольной терапии по решению лечащего врача.
5. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
6. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 12 месяцев Пациенты, которые ранее получали другие исследуемые препараты и больше не получают эти исследуемые препараты, могут иметь право на участие по усмотрению ИП.
7. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
8. История аллогенной трансплантации органов.

9. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
   2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
12. История лептоменингеального карциноматоза
13. История активного первичного иммунодефицита
14. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С, пациенты с перенесенным или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

15. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
16. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
17. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
18. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
19. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
20. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.