Durvalumab (MEDI4736) a tremelimumab pro hepatocelulární karcinom u pacientů zařazených k transplantaci jater

Kritéria pro zařazení:

1. Hepatocelulární karcinom, diagnostikovaný buď biopsií nebo kombinací cirhózy a zobrazovacích kritérií (kontrastní CT nebo MRI).
2. Nádor v rámci kritérií UCSF pro transplantaci: buď jedna léze ≤6,5 cm; nebo až 3 léze, žádné > 4,5 cm, s celkovým průměrem ≤ 8 cm, bez vaskulární invaze a bez známek extrahepatálního onemocnění.
3. Pacient hodnocen institucionálním týmem pro transplantaci jater a zařazen k transplantaci.
4. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, která se kvalifikuje jako cílová léze (TL) RECIST 1.1 na začátku. Hodnocení nádoru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před randomizací.
5. Žádná předchozí terapie pro HCC kdykoli.
6. Věk ≥18 let v době vstupu do studia.
7. ECOG skóre 0 nebo 1
8. Child-Pugh skóre 5, 6 nebo 7
9. Tělesná hmotnost >30 kg
10. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v protokolu
11. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Extrahepatální onemocnění.
2. Krvácení z varixů během 3 měsíců před registrací.
3. Jakékoli autoimunitní onemocnění je podle úsudku ošetřujícího lékaře považováno za riziko v nastavení imunoterapie.
4. Jakékoli jiné onemocnění nebo stav pacienta se podle úsudku ošetřujícího lékaře považuje za lékařskou nebo logistickou překážku pro protokolární terapii.
5. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
6. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 12 měsíců Pacienti, kteří dříve dostávali jiné hodnocené látky a již nedostávají tyto hodnocené látky, mohou být způsobilí podle uvážení PI.
7. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

9. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
12. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
13. Historie aktivní primární imunodeficience
14. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

15. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
16. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
17. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
18. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
19. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
20. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.