Durvalumab (MEDI4736) og Tremelimumab til hepatocellulært karcinom hos patienter, der er opført til en levertransplantation

Inklusionskriterier:

1. Hepatocellulært karcinom, diagnosticeret enten ved biopsi eller ved en kombination af cirrose og billeddiagnostiske kriterier (kontrastforstærket CT eller MR).
2. Tumor inden for UCSF-kriterier for transplantation: enten én læsion ≤6,5 cm; eller op til 3 læsioner, ingen >4,5 cm, med en total diameter ≤8 cm, uden vaskulær invasion og ingen tegn på ekstrahepatisk sygdom.
3. Patient evalueret af institutionelt levertransplantationsteam og listet til transplantation.
4. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kvalificeres som en RECIST 1.1 mållæsion (TL) ved baseline. Tumorvurdering ved computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal udføres inden for 28 dage før randomisering.
5. Ingen forudgående behandling for HCC på noget tidspunkt.
6. Alder ≥18 år på tidspunktet for studiestart.
7. ECOG-score på 0 eller 1
8. Child-Pugh-score på 5, 6 eller 7
9. Kropsvægt >30 kg
10. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret i protokollen
11. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
12. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Ekstrahepatisk sygdom.
2. Variceblødning i 3 måneder før registrering.
3. Enhver autoimmun sygdom anses for at være en risiko i forbindelse med immunterapi efter den behandlende læges vurdering.
4. Enhver anden sygdom eller patienttilstand anses for at være en medicinsk eller logistisk barriere for protokolterapi i henhold til den behandlende læges vurdering.
5. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
6. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 12 måneder. Patienter, der tidligere har modtaget andre forsøgsmidler, som ikke længere får disse forsøgsmidler, kan være kvalificerede efter PI's skøn.
7. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
8. Historie om allogen organtransplantation.

9. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
12. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
13. Anamnese med aktiv primær immundefekt
14. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C, patienter med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

15. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
16. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
17. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
19. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
20. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.