Durwalumab (MEDI4736) i Tremelimumab w leczeniu raka wątrobowokomórkowego u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu wątroby

Kryteria przyjęcia:

1. Rak wątrobowokomórkowy rozpoznany na podstawie biopsji lub kombinacji kryteriów marskości wątroby i badań obrazowych (CT lub MRI ze wzmocnieniem kontrastowym).
2. Guz mieszczący się w kryteriach UCSF do przeszczepu: albo jedna zmiana ≤6,5 cm; lub do 3 zmian, żadna nie >4,5 cm, o całkowitej średnicy ≤8 cm, bez naciekania naczyń i objawów choroby pozawątrobowej.
3. Pacjent oceniony przez instytucjonalny zespół transplantacji wątroby i zakwalifikowany do przeszczepu.
4. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nienaświetlana, która kwalifikuje się jako docelowa zmiana RECIST 1.1 (TL) na początku badania. Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) musi zostać przeprowadzona w ciągu 28 dni przed randomizacją.
5. Brak wcześniejszej terapii HCC w dowolnym momencie.
6. Wiek ≥18 lat w chwili rozpoczęcia badania.
7. Wynik ECOG 0 lub 1
8. Wynik Child-Pugh 5, 6 lub 7
9. Masa ciała >30 kg
10. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak określono w protokole
11. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
12. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba pozawątrobowa.
2. Krwawienie z żylaków w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją.
3. Każda choroba autoimmunologiczna uznana za ryzyko w kontekście immunoterapii zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.
4. Jakakolwiek inna choroba lub stan pacjenta uznany za barierę medyczną lub logistyczną dla terapii zgodnej z protokołem, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.
5. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
6. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 12 miesięcy Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inne badane środki, którzy już ich nie otrzymują, mogą zostać zakwalifikowani według uznania PI.
7. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
8. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

9. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby

10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
12. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
13. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
14. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C, pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

15. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
16. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni do badania, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
18. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
19. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
20. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.