Durvalumab (MEDI4736) och Tremelimumab för hepatocellulärt karcinom hos patienter listade för en levertransplantation

Inklusionskriterier:

1. Hepatocellulärt karcinom, diagnostiserat antingen genom biopsi eller genom en kombination av cirros och avbildningskriterier (kontrastförstärkt CT eller MRI).
2. Tumör inom UCSF-kriterier för transplantation: antingen en lesion ≤6,5 cm; eller upp till 3 lesioner, ingen >4,5 cm, med en total diameter ≤8 cm, utan vaskulär invasion och inga tecken på extrahepatisk sjukdom.
3. Patient utvärderad av institutionell levertransplantationsgrupp och listad för transplantation.
4. Minst 1 lesion, ej tidigare bestrålad, som kvalificerar sig som en RECIST 1.1 mållesion (TL) vid baslinjen. Tumörbedömning med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) måste utföras inom 28 dagar före randomisering.
5. Ingen tidigare behandling för HCC vid något tillfälle.
6. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för studiestart.
7. ECOG-poäng på 0 eller 1
8. Child-Pugh-poäng på 5, 6 eller 7
9. Kroppsvikt >30 kg
10. Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen i protokollet
11. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
12. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Extrahepatisk sjukdom.
2. Variceal blödning under 3 månader före registrering.
3. Varje autoimmun sjukdom anses vara en risk vid immunterapi enligt behandlande läkares bedömning.
4. Varje annan sjukdom eller patienttillstånd som anses vara en medicinsk eller logistisk barriär för protokollbehandling enligt behandlande läkares bedömning.
5. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
6. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 12 månaderna. Patienter som har fått andra prövningsmedel tidigare och som inte längre får dessa prövningsmedel kan vara berättigade efter PI:s beslut.
7. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
8. Historik om allogen organtransplantation.

9. Historik av en annan primär malignitet förutom:

   1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
   2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
   3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom

10. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa överensstämmelse med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
12. Historik av leptomeningeal carcinomatosis
13. Historik med aktiv primär immunbrist
14. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

15. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
16. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
17. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
18. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
19. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.
20. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.