Durvalumabe (MEDI4736) e Tremelimumabe para Carcinoma Hepatocelular em Pacientes Listados para Transplante de Fígado

Critério de inclusão:

1. Carcinoma hepatocelular, diagnosticado por biópsia ou pela combinação de cirrose e critérios de imagem (TC ou RM com contraste).
2. Tumor dentro dos critérios da UCSF para transplante: uma lesão ≤6,5 cm; ou até 3 lesões, nenhuma >4,5 cm, com diâmetro total ≤8 cm, sem invasão vascular e sem evidência de doença extra-hepática.
3. Paciente avaliado pela equipe institucional de Transplante de Fígado e encaminhado para transplante.
4. Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que se qualifica como uma lesão-alvo RECIST 1.1 (LT) na linha de base. A avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) deve ser realizada até 28 dias antes da randomização.
5. Nenhuma terapia anterior para CHC em nenhum momento.
6. Idade ≥18 anos no momento da entrada no estudo.
7. Pontuação ECOG de 0 ou 1
8. Pontuação de Child-Pugh de 5, 6 ou 7
9. Peso corporal >30 kg
10. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido no protocolo
11. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
12. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Doença extra-hepática.
2. Sangramento varicoso durante 3 meses antes do registro.
3. Qualquer doença autoimune considerada um risco no contexto da imunoterapia, de acordo com o julgamento do médico assistente.
4. Qualquer outra doença ou condição do paciente considerada uma barreira médica ou logística para a terapia de protocolo de acordo com o julgamento do médico assistente.
5. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
6. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 12 meses. Os pacientes que receberam outros agentes experimentais anteriormente e que não estão mais recebendo esses agentes experimentais podem ser elegíveis a critério do PI.
7. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
8. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

9. História de outra malignidade primária, exceto por:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
12. História de carcinomatose leptomeníngea
13. História de imunodeficiência primária ativa
14. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, pacientes com histórico ou infecção por VHB resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

15. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
16. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
17. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
18. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
19. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
20. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.