Durvalumab (MEDI4736) e Tremelimumab per carcinoma epatocellulare in pazienti arruolati per trapianto di fegato

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma epatocellulare, diagnosticato mediante biopsia o mediante combinazione di cirrosi e criteri di imaging (TC o risonanza magnetica con mezzo di contrasto).
2. Tumore entro i criteri UCSF per il trapianto: o una lesione ≤6,5 cm; o fino a 3 lesioni, nessuna >4,5 cm, con un diametro totale ≤8 cm, senza invasione vascolare e senza evidenza di malattia extraepatica.
3. Paziente valutato dal team istituzionale di trapianto di fegato ed elencato per il trapianto.
4. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che si qualifica come lesione target RECIST 1.1 (TL) al basale. La valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima della randomizzazione.
5. Nessuna precedente terapia per HCC in qualsiasi momento.
6. Età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
7. Punteggio ECOG di 0 o 1
8. Punteggio Child-Pugh di 5, 6 o 7
9. Peso corporeo >30 kg
10. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito nel protocollo
11. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Malattia extraepatica.
2. Sanguinamento delle varici nei 3 mesi precedenti la registrazione.
3. Qualsiasi malattia autoimmune considerata un rischio nell'ambito dell'immunoterapia secondo il giudizio del medico curante.
4. Qualsiasi altra malattia o condizione del paziente ritenuta una barriera medica o logistica per la terapia del protocollo secondo il giudizio del medico curante.
5. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
6. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 12 mesi I pazienti che hanno ricevuto in precedenza altri agenti sperimentali che non ricevono più questi agenti sperimentali possono essere idonei a discrezione del PI.
7. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
8. Storia del trapianto di organi allogenici.

9. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia

10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
12. Storia di carcinomatosi leptomeningea
13. Storia di immunodeficienza primaria attiva
14. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

15. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
16. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
17. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione durvalumab + tremelimumab.
18. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
19. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
20. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.