Estudio de fase 2 de T-DXd en el tratamiento neoadyuvante de pacientes con adenocarcinoma gástrico y de la UGE HER2 positivo

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de la unión gástrica o gastroesofágica confirmado histológicamente.
2. Tiene sobreexpresión de HER2 (IHC3+ o IHC2+ e ISH positivo [FISH o DISH]). (Expresión baja de HER2: IHC1+ o IHC2+ e ISH-negativo [FISH o DISH] con HER2-ECD > 11,6 ng/mL en la cohorte exploratoria).
3. Tiene adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica sin tratamiento previo y cT2-4 y/o cN+M0.según la clasificación TNM de la UICC (octava edición),
4. Edad ≥ 20 años al día del consentimiento informado.
5. Tiene un estado funcional (PS) ECOG de 0 o 1.
6. Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición de recolección múltiple (MUGA) dentro de los 28 días antes de la inscripción (aceptable el mismo día de la semana).
7. Tiene un intervalo QT corregido (QTc) ≦ 470 ms en mujeres, o QTc ≦ 450 ms en hombres según un examen de ECG de 12 derivaciones dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (permitido el mismo día de la semana). [Se recomienda la corrección de Fridericia]

8. Cumple con todos los siguientes requisitos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (permitido el mismo día de la semana).

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≧1500/mm3 [excepto para la evaluación ≦ 14 días después de la administración de Factores estimulantes de colonias en gránulos (G-CSF)]
   • Hemoglobina ≧ 8,0 g/dl (excepto las medidas dentro de los 7 días posteriores a la transfusión de sangre total o glóbulos rojos concentrados)
   • Recuento de plaquetas ≧100000 por mm3 (excluyendo las mediciones dentro de los 7 días posteriores a la transfusión de plaquetas).
   • Bilirrubina total ≦ 1,5 mg/dL (se permitirán pacientes con síndrome de gilbert si tienen < 3,0 mg/dL).
   • AST(GOT)≦100 UI/L
   • ALT(GPT)≦100 UI/L
   • Albúmina sérica ≧ 2,5 g/dL

   • Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault ＊) o valor real ≧ 30 ml/min

     ＊ Ecuación de Cockcroft-Gault: aclaramiento de creatinina= (140 - edad) × peso corporal (kg) / (72 × creatinina sérica) (* 0,85 x valor obtenido para mujeres).

   • PT(INR)< 1.8
   • TTPa < 60 segundos

9. Tiene un período sin tratamiento desde el final del pretratamiento hasta antes de la inscripción (permitido el mismo día de la semana), definido como:

   i. Cirugía con anestesia general: ≧ 4 semanas ii. Radioterapia: ≧ 4 semanas (incluida la radioterapia corporal estereotáctica paliativa dirigida al tórax; la radioterapia corporal estereotáctica paliativa fuera del tórax ≧ 2 semanas; los cuerpos vertebrales abdominales deben incluirse en el abdomen).

   iii. Cloroquina e hidroxicloroquina: ≧ 15 días

10. Tiene una radioterapia previa o EA quirúrgico recuperado de ≦ Grado 1 o ≦ línea de base en CTCAE v5.0. Sin embargo, esto no se aplicará a eventos en los que los síntomas sean estables, incluso si son de grado 2 o superior.
11. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción (permitido el mismo día de la semana). Hombres y mujeres en edad fértil aceptan la anticoncepción durante un período (4 meses para hombres y 7 meses para mujeres) desde el consentimiento informado hasta la última dosis del fármaco del estudio (ver 4.3 "Embarazo y anticoncepción").
12. Se ha obtenido el consentimiento informado por escrito de participación en el estudio del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Tiene antecedentes médicos de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva (clases II-IV de la New York Heart Association) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, que corresponde al valor diagnosticado como infarto de miocardio según lo definido por la *prueba validada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (permitido en el mismo día), angina inestable o cualquier arritmia grave que requiera tratamiento.

   • probado en instituciones locales **: se permite la inscripción con un valor superior al ULN si se puede excluir el infarto de miocardio.
2. Otros cánceres activos [Otros cánceres sincrónicos y otros cánceres metacrónicos dentro de los 3 años anteriores a la inscripción, pero el carcinoma in situ u otras lesiones correspondientes al carcinoma mucoso que se consideren curables con tratamiento local no se incluirán en otros cánceres activos.]
3. Tiene complicaciones graves (hospitalización) (parálisis intestinal, obstrucción intestinal, fibrosis pulmonar, diabetes mellitus de difícil control, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, trastornos psiquiátricos, trastornos cerebrovasculares, etc.).
4. Tiene antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

5. Tiene alguna de las siguientes infecciones:

   • antígeno HBs positivo
   • Anticuerpo HBs o anticuerpo HBc y HBV-DNA positivo
   • Hepatitis C activa (p. ej., si se detecta cualitativamente el ARN del VHC) Los pacientes que son HBsAg positivos pero que han alcanzado un nivel de ADN del VHB < 1,3 log UI/mL (2,1 log copias/mL) después del tratamiento con medicamentos antivirales como NA, son elegibles para el estudio.
6. infección por VIH

7. Enfermedades pulmonares definidas como:

   • Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial no infecciosa o neumonitis que requirió tratamiento, tiene enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, o estas enfermedades pulmonares no pueden descartarse mediante un examen radiográfico antes de la inscripción.
   • Enfermedad pulmonar grave (p. ej., embolia pulmonar en los 3 meses anteriores a la inscripción, asma bronquial grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva o derrame pleural).

   Enfermedades autoinmunes o del tejido conectivo o inflamatorias relacionadas con los pulmones (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren o sarcoidosis) con riesgos pulmonares clínicamente graves.

   • Tiene antecedentes de neumonectomía.

8. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune concomitante o enfermedad autoinmune crónica o recurrente.
9. Se requiere la administración de corticosteroides sistémicos (excepto la administración profiláctica para pruebas de diagnóstico o reacciones alérgicas, y el uso temporal con el fin de reducir el edema asociado con la radioterapia) o inmunosupresores, o ha recibido estos tratamientos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
10. Tiene heridas sin cicatrizar, úlceras o fracturas.
11. Si los pacientes son un paciente de embarazo o lactancia.
12. Tiene hipersensibilidad severa documentada para estudiar los ingredientes activos o aditivos de los medicamentos.
13. Tiene antecedentes/complicaciones de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
14. tiene una infección sistémica aguda no controlada que requiere una infusión intravenosa de antibióticos, antivirales o medicamentos antimicóticos.
15. No quiere o no puede seguir el protocolo del estudio o cualquiera de las instrucciones del médico.
16. El investigador o subinvestigador lo consideró no elegible para el estudio.