Studie fáze 2 T-DXd v neoadjuvantní léčbě u pacientů s HER2 pozitivním adenokarcinomem žaludku a GEJ

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce.
2. Má nadměrnou expresi HER2 (IHC3+ nebo IHC2+ a ISH pozitivní [FISH nebo DISH]). (Nízká exprese HER2: IHC1+ nebo IHC2+ a ISH-negativní [FISH nebo DISH] s HER2-ECD > 11,6 ng/ml v explorativní kohortě).
3. dříve neléčený adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce a cT2-4 a/nebo cN+M0 podle klasifikace UICC TNM (8. vydání),
4. Věk ≥ 20 let jako den informovaného souhlasu.
5. Má stav výkonu ECOG (PS) 0 nebo 1.
6. Má ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 % buď podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobným sběrem (MUGA) během 28 dnů před zařazením (přijatelné ve stejný den v týdnu).
7. Má opravený QT interval (QTc) ≦ 470 ms u žen nebo QTc ≦ 450 ms u mužů na základě 12svodového screeningu EKG během 28 dnů před zařazením (povoleno ve stejný den v týdnu). [doporučuje se Fridericiina oprava]

8. Splňuje všechny následující požadavky do 14 dnů před zápisem (povoleno ve stejný den v týdnu).

   • Absolutní počet neutrofilů ≧1500 / mm3 [kromě hodnocení ≦ 14 dnů po podání granulí kolonie stimulujících faktorů (G-CSF)]
   • Hemoglobin ≧ 8,0 g/dl (kromě těch naměřených do 7 dnů po transfuzi plné krve nebo červených krvinek)
   • Počet krevních destiček ≧ 100 000 na mm3 (s výjimkou měření do 7 dnů po transfuzi krevních destiček).
   • Celkový bilirubin ≦1,5 mg/dl (pacienti s Gilbertovým syndromem budou povoleni, pokud budou mít < 3,0 mg/dl).
   • AST(GOT)≦100 IU/L
   • ALT(GPT)≦100 IU/L
   • Sérový albumin ≧ 2,5 g/dl

   • Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault ＊) nebo skutečná hodnota ≧ 30 ml/min

     ＊ Cockcroft-Gaultova rovnice: clearance kreatininu= (140 – věk) × tělesná hmotnost (kg) / (72 × sérový kreatinin) (* 0,85 x hodnota získaná pro ženy).

   • PT(INR)< 1,8
   • aPTT < 60 sekund

9. Má období bez léčby od konce předléčby do před zařazením (je povoleno ve stejný den v týdnu), definované jako:

   i. Operace v celkové anestezii: ≧ 4 týdny ii. Radioterapie: ≧ 4 týdny (včetně paliativní stereotaktické tělesné radiační terapie hrudníku; paliativní stereotaktické tělesné radiační terapie jiného než hrudníku ≧ 2 týdny; těla břišních obratlů by měla být zahrnuta do břicha).

   iii. Chlorochin a hydroxychlorochin: ≧ 15 dnů

10. Má předchozí radioterapii nebo chirurgickou AE obnovenou ≦ 1. stupně nebo ≦ výchozí hodnoty na CTCAE v5.0. To se však nevztahuje na příhody, kdy jsou příznaky stabilní, i když jsou stupně 2 nebo vyšší.
11. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test do 7 dnů před zápisem (povoleno ve stejný den v týdnu). Muž a žena ve fertilním věku souhlasí s antikoncepcí na dobu (4 měsíce pro muže a 7 měsíců pro ženy) od informovaného souhlasu s poslední dávkou studovaného léku (viz 4.3 „Těhotenství a antikoncepce“).
12. Od pacienta byl získán písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Má anamnézu infarktu myokardu nebo městnavého srdečního selhání (třídy II-IV podle New York Heart Association) během 6 měsíců před zařazením, což odpovídá hodnotě diagnostikované jako infarkt myokardu, jak je definováno *validovaným testem do 28 dnů před zařazením (povoleno na tentýž den), nestabilní angina pectoris nebo jakákoli závažná arytmie vyžadující léčbu.

   • testováno v místních institucích **: Zápis je povolen s hodnotou přesahující ULN, pokud lze vyloučit infarkt myokardu.
2. Aktivní jiné rakoviny [Synchronní jiné rakoviny a metachronní jiné rakoviny během 3 let před zařazením, ale karcinom in situ nebo jiné léze odpovídající slizničnímu karcinomu, které jsou považovány za léčitelné lokální léčbou, nebudou zahrnuty do aktivních ostatních rakovin.]
3. Má závažné (hospitalizované) komplikace (střevní obrna, střevní neprůchodnost, plicní fibróza, obtížně kontrolovatelný diabetes mellitus, srdeční selhání, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, selhání ledvin, selhání jater, psychiatrické poruchy, cerebrovaskulární poruchy atd.).
4. Má v anamnéze gastrointestinální perforaci a/nebo gastrointestinální píštěl do 6 měsíců před zařazením.

5. Má některou z následujících infekcí:

   • HBs antigen pozitivní
   • HBs protilátka nebo HBc protilátka a HBV-DNA pozitivní
   • Aktivní hepatitida C (např. pokud je kvalitativně detekována HCV RNA) Pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní, ale dosáhli hladiny HBV DNA < 1,3 log IU/ml (2,1 log kopií/ml) po léčbě antivirotiky, jako jsou NAs, mají nárok na studie.
6. HIV infekce

7. Onemocnění plic definované jako:

   • Má v anamnéze neinfekční intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu, která vyžadovala léčbu, má intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu, nebo tato plicní onemocnění nelze vyloučit radiografickým vyšetřením před zařazením.
   • Závažné plicní onemocnění (např. plicní embolie během 3 měsíců před zařazením do studie, závažné bronchiální astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění nebo pleurální výpotek).

   Plicní autoimunitní onemocnění nebo onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivá onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom nebo sarkoidóza) s klinicky závažnými plicními riziky.

   • Má v anamnéze pneumonektomii.

8. Má v anamnéze souběžné autoimunitní onemocnění nebo chronické nebo rekurentní autoimunitní onemocnění.
9. Je vyžadováno podávání systémových kortikosteroidů (s výjimkou profylaktického podávání pro diagnostické testy nebo alergické reakce a dočasného použití za účelem snížení edému spojeného s radioterapií) nebo imunosupresiv, nebo tyto léky dostával během 14 dnů před zařazením do studie.
10. Má nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny.
11. Pokud jsou pacientky těhotné nebo kojící pacientky.
12. Má zdokumentovanou závažnou přecitlivělost na účinné složky studovaného léku nebo přísady.
13. Má anamnézu/komplikace závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky.
14. má nekontrolovanou akutní systémovou infekci, která vyžaduje intravenózní infuzi antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
15. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie nebo jakékoli pokyny lékaře.
16. Zkoušející nebo dílčí zkoušející jej považovali za nezpůsobilý pro studii.