Badanie fazy 2 T-DXd w leczeniu neoadiuwantowym pacjentów z gruczolakorakiem żołądka HER2-dodatnim i GEJ

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego.
2. Ma nadekspresję HER2 (IHC3+ lub IHC2+ i ISH dodatni [FISH lub DISH]). (niska ekspresja HER2: IHC1+ lub IHC2+ i ISH-ujemna [FISH lub DISH] z HER2-ECD > 11,6 ng/ml w kohorcie eksploracyjnej).
3. wcześniej nieleczonego gruczolakoraka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego oraz cT2-4 i/lub cN+M0.według klasyfikacji UICC TNM (wydanie 8),
4. Wiek ≥ 20 lat w dniu wyrażenia świadomej zgody.
5. Ma stan wydajności ECOG (PS) równy 0 lub 1.
6. Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub wielobramkowym badaniu zbierającym (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem (do przyjęcia w tym samym dniu tygodnia).
7. Ma skorygowany odstęp QT (QTc) ≦ 470 ms u kobiet lub QTc ≦ 450 ms u mężczyzn na podstawie 12-odprowadzeniowego badania przesiewowego EKG w ciągu 28 dni przed włączeniem (dozwolone w tym samym dniu tygodnia). [Zalecana jest korekta Fridericii]

8. Spełnia wszystkie poniższe wymagania w ciągu 14 dni przed rejestracją (dozwolone w tym samym dniu tygodnia).

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≧1500/mm3 [z wyjątkiem oceny ≦ 14 dni po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulek (G-CSF)]
   • Hemoglobina ≧ 8,0 g/dl (z wyjątkiem oznaczonych w ciągu 7 dni po transfuzji krwi pełnej lub koncentratu krwinek czerwonych)
   • Liczba płytek krwi ≧100 000 na mm3 (z wyłączeniem pomiarów w ciągu 7 dni po przetoczeniu płytek krwi).
   • Całkowita bilirubina ≦1,5 mg/dl (pacjenci z zespołem Gilberta będą dopuszczani, jeśli mają <3,0 mg/dl).
   • AST(GOT)≦100 j.m./l
   • ALT(GPT)≦100 j.m./l
   • Albumina surowicy ≧ 2,5 g/dl

   • Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault ＊) lub rzeczywista wartość ≧ 30 ml/min

     ＊ Równanie Cockcrofta-Gaulta: klirens kreatyniny = (140 - wiek) × masa ciała (kg) / (72 × kreatynina w surowicy) (* 0,85 x wartość uzyskana dla kobiet).

   • PT(INR)< 1,8
   • aPTT < 60 sekund

9. Ma okres wolny od leczenia od zakończenia leczenia wstępnego do okresu przed rejestracją (dozwolony w tym samym dniu tygodnia), zdefiniowany jako:

   I. Operacja w znieczuleniu ogólnym: ≧ 4 tygodnie ii. Radioterapia: ≧ 4 tygodnie (w tym paliatywna stereotaktyczna radioterapia ciała klatki piersiowej; paliatywna stereotaktyczna radioterapia ciała innych niż klatka piersiowa ≧ 2 tygodnie; trzony kręgów brzusznych powinny być włączone do jamy brzusznej).

   iii. Chlorochina i hydroksychlorochina : ≧ 15 dni

10. Ma wcześniejszą radioterapię lub chirurgiczne AE, które powróciło do ≦ stopnia 1 lub ≦ wartości wyjściowej w CTCAE v5.0. Nie dotyczy to jednak zdarzeń, w przypadku których objawy są stabilne, nawet jeśli mają stopień 2 lub wyższy.
11. Kobiety w wieku rozrodczym posiadają negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed zapisem (dopuszczalny ten sam dzień tygodnia). Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym zgadzają się na antykoncepcję przez okres (4 miesiące dla mężczyzn i 7 miesięcy dla kobiet) od świadomej zgody do ostatniej dawki badanego leku (patrz 4.3 „Ciąża i antykoncepcja”).
12. Od pacjentki uzyskano pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma historię medyczną zawału mięśnia sercowego lub zastoinowej niewydolności serca (klasy II-IV według New York Heart Association) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, co odpowiada wartości zdiagnozowanej jako zawał mięśnia sercowego zgodnie z definicją *zwalidowanego testu w ciągu 28 dni przed włączeniem (dozwolone na tego samego dnia), niestabilna dusznica bolesna lub jakakolwiek poważna arytmia wymagająca leczenia.

   • testowane w lokalnych instytucjach **: Rejestracja jest dozwolona z wartością przekraczającą ULN, jeśli można wykluczyć zawał mięśnia sercowego.
2. Aktywne inne nowotwory [Inne raki synchroniczne i inne nowotwory metachroniczne w ciągu 3 lat przed włączeniem, ale rak in situ lub inne zmiany odpowiadające rakowi błony śluzowej, które uważa się za uleczalne przy zastosowaniu leczenia miejscowego, nie zostaną uwzględnione w aktywnych innych nowotworach.]
3. Ma poważne (hospitalizowane) powikłania (porażenie jelit, niedrożność jelit, zwłóknienie płuc, trudną do kontrolowania cukrzycę, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, zaburzenia psychiczne, zaburzenia naczyniowo-mózgowe itp.).
4. Miał historię perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

5. Ma jedną z następujących infekcji:

   • Antygen HBs dodatni
   • Przeciwciało HBs lub przeciwciało HBc i HBV-DNA dodatnie
   • Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. jeśli HCV RNA zostanie wykryte jakościowo) Pacjenci, którzy są HBsAg dodatni, ale osiągnęli poziom DNA HBV < 1,3 log IU/ml (2,1 log kopii/ml) po leczeniu lekami przeciwwirusowymi, takimi jak NA, kwalifikują się do badania.
6. Zakażenie wirusem HIV

7. Choroby płuc zdefiniowane jako:

   • Ma historię niezakaźnej śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, które wymagały leczenia, ma śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc lub tych chorób płuc nie można wykluczyć na podstawie badania radiologicznego przed włączeniem.
   • Ciężka choroba płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, ciężka astma oskrzelowa, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc lub wysięk opłucnowy).

   Choroby autoimmunologiczne lub choroby tkanki łącznej lub zapalne związane z płucami (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena lub sarkoidoza) z klinicznie ciężkim ryzykiem płucnym.

   • Miał historię pneumonektomii.

8. Ma historię współistniejącej choroby autoimmunologicznej lub przewlekłej lub nawracającej choroby autoimmunologicznej.
9. Wymagane jest podanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (z wyjątkiem podawania profilaktycznego w testach diagnostycznych lub reakcjach alergicznych oraz doraźnego stosowania w celu zmniejszenia obrzęku związanego z radioterapią) lub leków immunosupresyjnych lub zastosowano te leczenie w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
10. Ma niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania.
11. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
12. Ma udokumentowaną ciężką nadwrażliwość na badane składniki aktywne leku lub dodatki.
13. Ma historię / powikłania ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
14. ma niekontrolowaną ostrą infekcję ogólnoustrojową, która wymaga dożylnego podania antybiotyku, leku przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego.
15. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania protokołu badania lub któregokolwiek z zaleceń lekarza.
16. Badacz lub badacz pomocniczy uznał, że nie kwalifikuje się do badania.