Anlotinib combinado con TQB2450 (inhibidor de PD-L1) en el tratamiento del carcinoma de células escamosas de esófago avanzado (ESCC)

Criterios de inclusión:

• El paciente se unió voluntariamente al estudio, firmó un consentimiento informado, cumplió bien y cooperó con el seguimiento.
• ESCC irresecable localmente avanzado, irresecable recurrente o metastásico confirmado por histopatología (excluyendo carcinoma adenoescamoso mixto);
• Pacientes que no hayan recibido tratamiento sistémico en el pasado, o que hayan recibido previamente tratamiento (neo)adyuvante/programas de tratamiento radical (incluyendo resección quirúrgica radical y programas de radioterapia y quimioterapia radicales) que hayan recaído durante más de 6 meses; Nota: Incluidos pacientes con lesiones no diana avanzadas o recurrentes que han vuelto a progresar tras radioterapia simple. Para lesiones locales (lesiones no diana), el tiempo desde el final del tratamiento paliativo hasta el momento de la inscripción es > 2 semanas;
• De acuerdo con la versión 1.1 de RECIST del estándar de evaluación del efecto curativo para tumores sólidos, hay al menos una lesión medible, y puede medirse con precisión mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) en al menos una dirección (la se debe registrar el diámetro más grande), donde el diámetro más largo al inicio es ≥10 mm (si es un ganglio linfático, se requiere que el diámetro más corto sea ≥15 mm); las lesiones medibles no deben haber recibido tratamiento local como la radioterapia (las lesiones ubicadas en el área de radioterapia anterior, si se confirma que ha progresado y cumplen con el estándar RECIST1.1, también se pueden seleccionar las lesiones diana);
• Pacientes masculinos o femeninos entre 18-75 años;
• Puntuación del estado físico (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG): 0-1 puntos;
• El período de supervivencia estimado supera los 3 meses;

• Poseer función suficiente de órganos y médula ósea, es decir, cumplir con los siguientes estándares:

  1. Deben cumplirse los estándares de análisis de sangre de rutina (sin transfusión de sangre y productos sanguíneos dentro de los 14 días, sin corrección con G-CSF y otros factores estimulantes hematopoyéticos): Contenido de hemoglobina (HB) ≥100 g/L; Contenido de glóbulos blancos (WBC) ≥3.0×10^9/L; Recuento de neutrófilos (RAN)≥1,5×10^9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L.
  2. La inspección bioquímica deberá cumplir con los siguientes estándares: Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (ULN); ALT y AST≤2.5ULN; si hay metástasis hepática, ALT y AST≤5ULN;Cr≤1,5LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr)≥60ml/min, (fórmula de Cockcroft-Gault).
  3. Función de coagulación adecuada, definida como Razón Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 veces ULN;
  4. Evaluación ecográfica Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior del valor normal (50%);
  5. Espectro enzimático miocárdico: dentro de la normalidad.

• Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas desde la selección hasta 3 meses después de suspender el tratamiento del estudio, y las participantes deben ser pacientes que no estén amamantando. Antes de iniciar la administración, el resultado de la prueba de embarazo es negativo, o el cumplimiento de alguno de los siguientes criterios acredita que no existe riesgo de embarazo:

  1. La posmenopausia se define como la amenorrea al menos 12 meses después de que la edad supera los 50 años y se suspende toda la terapia de reemplazo hormonal exógena;
  2. Para mujeres menores de 50 años, si la amenorrea es 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos con hormonas exógenas, y los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) están dentro del rango de valores de referencia posmenopáusicos de laboratorio, también se puede considerado posmenopáusico;
  3. Haber recibido esterilización irreversible, incluida la histerectomía, la ovariectomía bilateral o la resección bilateral de las trompas de Falopio, excepto la ligadura de trompas bilateral.
• Para los hombres, los participantes deben aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados o haber sido esterilizados quirúrgicamente durante el período de prueba y 8 semanas después de la última administración del medicamento de prueba;

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con clorhidrato de anlotinib o cualquier tratamiento con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-CTLA-4;
• Se sabe que la ESCC tiende a obstruirse por completo con la endoscopia y requiere terapia intervencionista para aliviar la obstrucción;
• ESCC pacientes con úlcera; Nota: Esto se refiere principalmente a pacientes cuyas úlceras están adyacentes a vasos sanguíneos que aumentan el riesgo de sangrado.
• Pacientes a los que se les haya implantado un stent en el esófago o la tráquea;
• Pacientes que tienen un mayor riesgo de sangrado o perforación debido a la evidente invasión del tumor a los órganos adyacentes (aorta o tráquea) de la lesión esofágica, o pacientes que han formado una fístula;
• Recibió tratamiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática obvia dentro de los 28 días antes de la inscripción;
• Hay una variedad de factores que afectan el uso de medicamentos terapéuticos, tales como: incapacidad para tragar o diarrea crónica u obstrucción intestinal, afectando significativamente la administración y absorción del medicamento, o antecedentes conocidos de alergias severas a cualquiera de los componentes del medicamento. en este estudio.
• El paciente ha recibido tratamiento antitumoral con medicina china en las últimas 2 semanas (la medicina china contiene los siguientes materiales medicinales como Brucea javanica, semilla de coix, lentinan, cantaridina, piel de sapo, astrágalo, sophora flavescens, vid de hueso negro, myrobalan, etc.), Sin embargo, los pacientes que tardaron más de 2 semanas desde el último tratamiento antitumoral de la medicina china pueden unirse al grupo;
• La carga de metástasis hepáticas representa más del 50% del volumen hepático total;

• Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

  1. Pacientes con mal control de la presión arterial que utilizan medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg); o pacientes que usan dos o más medicamentos antihipertensivos para controlar la presión arterial; crisis hipertensivas previas o hipertensivas Pacientes con encefalopatía hipertensiva;
  2. Pacientes con isquemia miocárdica de grado I o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluido intervalo QTc >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres) e insuficiencia cardíaca congestiva ≥2 (clasificación de la New York Heart Association (NYHA), angina grave/inestable) y pacientes que se han sometido a cirugía de derivación arterial coronaria/periférica;
  3. Infección grave activa o no controlada (infección ≥CTCAE grado 2), y aquellos que se sabe que tienen tuberculosis activa;
  4. La insuficiencia renal requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal
  5. Enfermedades hepáticas tales como cirrosis hepática, enfermedad hepática descompensada, hepatitis crónica activa;
  6. Mal control de la diabetes (glucosa en sangre en ayunas (FBG)>10mmol/L);
  7. La prueba de orina de rutina muestra que la proteína en orina es ≥++, y la cuantificación de proteína en orina de 24 horas se confirma como >1,0 g;
• Heridas o fracturas no curadas a largo plazo;
• Pacientes con síntomas de hematemesis, hematoquecia y sangrado diario ≥2,5 ml, o cualquier evento de sangrado ≥nivel 3 de CTCAE en los 3 meses anteriores a la selección, o cualquier signo de sangrado o antecedentes médicos que el investigador considere inadecuados independientemente de la gravedad Pacientes inscritos; o pacientes con función de coagulación anormal (INR>1.5 o tiempo de protrombina (PT)>LSN+4 segundos o APTT>1.5 LSN), tienen tendencia al sangrado o están recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante; Nota: bajo la premisa de que el índice internacional normalizado de tiempo de protrombina (INR) ≤ 1,5, el uso de heparina en dosis bajas (la dosis diaria para adultos es de 6000 a 12 000 U) o aspirina en dosis bajas (dosis diaria ≤ 100 mg);
• Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula en los 6 meses anteriores al tratamiento de inscripción; o eventos trombóticos arteriales/venosos, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos temporales), trombosis venosa profunda y pulmones Embolizador
• Se sabe que existen metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa con síntomas o etapas activas;
• Ascitis con importancia clínica, incluida cualquier ascitis que se pueda encontrar en el examen físico, ascitis que haya sido tratada en el pasado o que aún necesite ser tratada, y solo se pueden seleccionar aquellas con una pequeña cantidad de ascitis pero asintomáticas en las imágenes;
• Pacientes con derrame moderado en ambas cavidades pleurales, o derrame grande en una cavidad pleural, o pacientes que han causado disfunción respiratoria y necesitan drenaje;
• Sufre de enfermedad pulmonar intersticial que requiere terapia con esteroides;
• Trastornos metabólicos no controlados o reacciones secundarias de otros órganos tumorales no malignos o enfermedades sistémicas o cánceres, que pueden conducir a mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia;
• Quienes tengan antecedentes de abuso de psicotrópicos y no puedan dejar de hacerlo o padezcan trastornos mentales;
• Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos aquellos que hayan dado positivo en la prueba del VIH o tengan otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o tengan antecedentes de trasplante de órganos;
• Antecedentes de otros tumores malignos primarios, excepto los siguientes: a) Tumores malignos que hayan remitido por completo durante al menos 2 años antes de la inscripción y no se requiera ningún otro tratamiento durante el período de estudio; b) Piel no melanoma que ha sido tratada adecuadamente y no tiene evidencia de recurrencia de la enfermedad Carcinoma o nevus pecoso maligno; c) Carcinoma in situ que ha sido tratado adecuadamente y no tiene evidencia de recurrencia de la enfermedad;

• Cualquiera de los siguientes antecedentes médicos relacionados con la inmunidad e historial de tratamiento:

  1. Hay alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (las siguientes, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, vasculitis, nefritis; sujetos que requieren broncodilatadores para intervención médica No se puede incluir el asma); pero se permite incluir en el grupo a los siguientes pacientes: vitiligo, psoriasis, pérdida de cabello sin tratamiento sistémico, diabetes tipo I bien controlada e hipotiroidismo con función tiroidea normal después de la terapia de reemplazo;
  2. Diagnóstico de inmunodeficiencia o que esté recibiendo terapia con glucocorticoides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (dosis> 10 mg/día de prednisona u otras hormonas curativas), y permanezca dentro de las 2 semanas antes de la primera administración Continuando con el uso
  3. Haber recibido vacunas vivas, vacunas atenuadas (incluidas las vacunas antiinfecciosas, como vacunas contra la gripe, vacunas contra la varicela, etc.) o vacunas inactivadas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, y planea vacunarse con vacunas vivas/vacunas atenuadas/vacunas inactivadas durante el estudio período Vacuna; ha utilizado agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
• Durante el embarazo o la lactancia, o planea quedar embarazada durante el período de estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de TQB2450 o Anlotinib;
• A juicio del investigador, existe una enfermedad concomitante que pone en grave peligro la seguridad del paciente o afecta al paciente para completar el estudio.