Anlotynib w połączeniu z TQB2450 (inhibitor PD-L1) w leczeniu zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku (ESCC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentka dobrowolnie przystąpiła do badania, podpisała formularz świadomej zgody, przestrzegała zaleceń i współpracowała podczas obserwacji.
• Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny nawrotowy lub przerzutowy ESCC potwierdzony histopatologicznie (z wyłączeniem raka mieszanego gruczolakołuskowatego);
• Pacjenci, którzy nie otrzymywali w przeszłości leczenia systemowego lub którzy otrzymywali wcześniej leczenie (neo)adjuwantowe/programy leczenia radykalnego (w tym radykalną resekcję chirurgiczną oraz programy radykalnej radioterapii i chemioterapii), u których nawrót choroby trwa dłużej niż 6 miesięcy; Uwaga: Obejmuje pacjentów z zaawansowanymi lub nawracającymi zmianami niedocelowymi, u których doszło do ponownej progresji po prostej radioterapii. W przypadku zmian miejscowych (zmian niecelowych) czas od zakończenia leczenia paliatywnego do czasu rejestracji wynosi > 2 tygodnie;
• Zgodnie z RECIST wersja 1.1 standardu oceny efektu leczniczego dla guzów litych istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) w co najmniej jednym kierunku (tzw. należy zapisać największą średnicę), gdzie najdłuższa średnica wyjściowa wynosi ≥10 mm (jeśli jest to węzeł chłonny, wymagana jest krótsza średnica ≥15 mm); mierzalne zmiany nie powinny być poddane leczeniu miejscowemu, takiemu jak radioterapia (zmiany zlokalizowane w obszarze poprzedniej radioterapii, jeśli potwierdzono ich progresję i spełniają standard RECIST1.1, można również wybrać zmiany docelowe);
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat;
• Ocena stanu fizycznego (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 punktów;
• Szacowany okres przeżycia przekracza 3 miesiące;

• Posiadają wystarczającą funkcję narządów i szpiku kostnego, to znaczy spełniają następujące normy:

  1. Muszą być spełnione standardy rutynowych badań krwi (brak transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni, brak korekty G-CSF i innymi czynnikami stymulującymi hematopoetykę): Zawartość hemoglobiny (HB) ≥100g/L; Zawartość białych krwinek (WBC) ≥3,0×10^9/L; liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/l.
  2. Badanie biochemiczne powinno spełniać następujące normy: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (ULN); AlAT i AspAT≤2,5 GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST≤5GGN;Cr≤1,5GGN lub klirens kreatyniny (CCr)≥60ml/min, (wzór Cockcrofta-Gaulta).
  3. Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN;
  4. ocena ultrasonograficzna dopplerowska: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%);
  5. Widmo enzymów mięśnia sercowego: w granicach normy.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne od badania przesiewowego do 3 miesięcy po zakończeniu badania, a uczestniczki muszą być pacjentkami niekarmiącymi. Przed rozpoczęciem podawania test ciążowy jest ujemny lub spełnienie jednego z poniższych kryteriów świadczy o braku ryzyka ciąży:

  1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki co najmniej 12 miesięcy po przekroczeniu 50. roku życia i zaprzestaniu wszelkiej egzogennej hormonalnej terapii zastępczej;
  2. W przypadku kobiet w wieku poniżej 50 lat, jeśli brak miesiączki występuje co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich hormonów egzogennych, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w zakresie laboratoryjnych wartości referencyjnych po menopauzie, można również uważane za pomenopauzalne;
  3. Przeszły nieodwracalną sterylizację, w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronną resekcję jajowodów, z wyjątkiem obustronnego podwiązania jajowodów.
• W przypadku mężczyzn uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji lub zostać poddani chirurgicznej sterylizacji w okresie próbnym i 8 tygodni po ostatnim podaniu leku próbnego;

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie chlorowodorkiem anlotynibu lub jakimkolwiek leczeniem przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-CTLA-4;
• Wiadomo, że ESCC ma tendencję do całkowitej niedrożności podczas endoskopii i wymaga leczenia interwencyjnego w celu usunięcia niedrożności;
• pacjenci z ESCC z wrzodem; Uwaga: Dotyczy to głównie pacjentów, u których owrzodzenia sąsiadują z naczyniami krwionośnymi, co zwiększa ryzyko krwawienia.
• Pacjenci, u których wszczepiono stent do przełyku lub tchawicy;
• Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub perforacji z powodu widocznej inwazji guza na sąsiednie narządy (aortę lub tchawicę) zmiany przełykowej lub pacjenci, u których powstała przetoka;
• Otrzymał poważne leczenie chirurgiczne, otwartą biopsję lub oczywiste urazy w ciągu 28 dni przed włączeniem;
• Istnieje wiele czynników, które wpływają na stosowanie leków terapeutycznych, takich jak: niezdolność do połykania lub przewlekła biegunka lub niedrożność jelit, znacząco wpływająca na podawanie i wchłanianie leku, czy znana historia ciężkich alergii na którykolwiek ze składników leku W tym badaniu.
• Pacjent był leczony przeciwnowotworowo lekami chińskimi w ciągu ostatnich 2 tygodni (medycyna chińska zawiera następujące materiały lecznicze, takie jak Brucea javanica, nasiona koksu, lentinan, kantarydyna, skóra ropuchy, astragalus, sophora flavescens, winorośl czarna kość, myrobalan, itp.), Do grupy mogą jednak dołączyć pacjenci, którym od ostatniego leczenia przeciwnowotworowego medycyny chińskiej minęło więcej niż 2 tygodnie;
• Obciążenie przerzutami do wątroby stanowi ponad 50% całej objętości wątroby;

• Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi chorobami, w tym:

  1. Pacjenci ze słabą kontrolą ciśnienia krwi za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg); lub pacjentów stosujących dwa lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania ciśnienia krwi; poprzedni kryzys nadciśnieniowy lub wysoki Pacjenci z encefalopatią nadciśnieniową;
  2. Pacjenci z niedokrwieniem lub zawałem mięśnia sercowego stopnia I lub wyższego, arytmią (w tym odstępem QTc >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet) i zastoinową niewydolnością serca ≥2 (klasyfikacja NYHA), ciężką/niestabilną dławicą piersiową) i pacjenci, którzy przeszli operację pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych;
  3. Czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja (zakażenie stopnia 2 wg CTCAE) oraz osoby z aktywną gruźlicą;
  4. Niewydolność nerek wymaga hemodializy lub dializy otrzewnowej
  5. Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  6. Słaba kontrola cukrzycy (glukoza na czczo (FBG)>10mmol/L);
  7. Rutynowe badanie moczu wykazuje, że białko w moczu wynosi ≥++, a 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu została potwierdzona jako >1,0 g;
• Długotrwałe niezagojone rany lub złamania;
• Pacjenci z objawami krwawych wymiotów, hematochezji i codziennym krwawieniem ≥2,5 ml lub jakimkolwiek krwawieniem ≥stopień CTCAE 3 w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub z objawami krwawienia lub wywiadem lekarskim uznanymi przez badacza za nieodpowiednie niezależnie od ciężkości Zakwalifikowani pacjenci; lub pacjenci z nieprawidłową funkcją krzepnięcia (INR>1,5 lub czas protrombinowy (PT)>GGN+4 sekundy lub APTT>1,5GGN), mają skłonność do krwawień lub otrzymują leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe; Uwaga: Przy założeniu, że międzynarodowy znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (INR) ≤ 1,5, stosowanie małej dawki heparyny (dzienna dawka dla dorosłych wynosi od 6 000 do 12 000 U) lub małej dawki aspiryny (dzienna dawka ≤ 100 mg);
• Historia perforacji i/lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do leczenia; lub tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowe, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich i płuc Embolizer
• Wiadomo, że istnieją przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z objawami lub aktywnymi stadiami;
• Można wybrać wodobrzusze o znaczeniu klinicznym, w tym wszelkie wodobrzusze, które można wykryć w badaniu fizykalnym, wodobrzusze, które były leczone w przeszłości lub które nadal wymagają leczenia, oraz tylko wodobrzusze z niewielką ilością wodobrzusza, ale bezobjawowe w badaniach obrazowych;
• Pacjenci z umiarkowanym wysiękiem w obu jamach opłucnowych lub dużym wysiękiem w jednej jamie opłucnej lub pacjenci, u których doszło do dysfunkcji układu oddechowego i wymagają drenażu;
• Cierpią na śródmiąższową chorobę płuc, która wymaga terapii sterydowej;
• Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub wtórne reakcje innych niezłośliwych narządów nowotworowych lub choroby ogólnoustrojowe lub nowotwory, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia;
• Ci, którzy mają historię nadużywania leków psychotropowych i nie mogą rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne;
• Mają historię niedoboru odporności, w tym osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub mają inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności lub mają historię przeszczepu narządu;
• Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących: a) guzów złośliwych, które zostały całkowicie wyleczone przez co najmniej 2 lata przed włączeniem i żadne inne leczenie nie jest wymagane w okresie badania; b) skóra inna niż czerniak, która została odpowiednio leczona i nie ma dowodów nawrotu choroby Rak lub złośliwy piegopodobny znamię; c) Rak in situ, który był odpowiednio leczony i nie wykazuje nawrotu choroby;

• Dowolna z następujących historii medycznych i historii leczenia związanych z układem odpornościowym:

  1. Występuje jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (m.in.: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelit, zapalenie naczyń, zapalenie nerek; osoby wymagające interwencji medycznej z zastosowaniem leków rozszerzających oskrzela. Astma nie może być włączona); dopuszcza się jednak zaliczenie do grupy chorych: bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów bez leczenia systemowego, dobrze kontrolowana cukrzyca typu I oraz niedoczynność tarczycy z prawidłową czynnością tarczycy po terapii substytucyjnej;
  2. Z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego (dawka prednizonu lub innych hormonów leczniczych >10 mg/dobę) i pozostają w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem Kontynuacja stosowania
  3. Otrzymał jakiekolwiek żywe szczepionki, szczepionki atenuowane (w tym szczepionki przeciwzakaźne, takie jak szczepionki przeciw grypie, szczepionki przeciw ospie wietrznej itp.) szczepionka okresowa; stosowali ogólnoustrojowe środki immunostymulujące (w tym między innymi interferon i IL-2) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia;
• w czasie ciąży lub laktacji lub planowania ciąży w okresie badania lub w ciągu 3 miesięcy po ostatnim podaniu TQB2450 lub anlotynibu;
• Według oceny badacza występuje współistniejąca choroba poważnie zagrażająca bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwiająca pacjentowi ukończenie badania.