Anlotinib combinato con TQB2450 (inibitore PD-L1) nel trattamento del carcinoma a cellule squamose esofageo avanzato (ESCC)

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha aderito volontariamente allo studio, ha firmato un modulo di consenso informato, ha avuto una buona compliance e ha collaborato al follow-up.
• ESCC localmente avanzato non resecabile, recidivante o metastatico non resecabile confermato dall'istopatologia (escluso carcinoma adenosquamoso misto);
• Pazienti che non hanno ricevuto in passato un trattamento sistemico o che hanno ricevuto in precedenza programmi di trattamento (neo) adiuvante/trattamento radicale (inclusi programmi di resezione chirurgica radicale e radioterapia radicale e chemioterapia) che hanno avuto una recidiva da più di 6 mesi; Nota: compresi i pazienti con lesioni non target avanzate o ricorrenti che sono nuovamente progredite dopo semplice radioterapia. Per le lesioni locali (lesioni non bersaglio), il tempo che intercorre tra la fine del trattamento palliativo e il momento dell'arruolamento è > 2 settimane;
• Secondo RECIST versione 1.1 dello standard di valutazione dell'effetto curativo per i tumori solidi, esiste almeno una lesione misurabile e può essere accuratamente misurata mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC) in almeno una direzione (la deve essere registrato il diametro più grande), dove il diametro più lungo al basale è ≥10 mm (se si tratta di un linfonodo, il diametro corto deve essere ≥15 mm); le lesioni misurabili non devono aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (le lesioni localizzate nella precedente area di radioterapia, se si conferma che sono progredite e soddisfano lo standard RECIST1.1, possono essere selezionate anche le lesioni target);
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni;
• Punteggio dello stato fisico (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 punti;
• Il periodo di sopravvivenza stimato supera i 3 mesi;

• Possedere una funzione sufficiente degli organi e del midollo osseo, ovvero soddisfare i seguenti standard:

  1. Devono essere soddisfatti gli standard di routine degli esami del sangue (nessuna trasfusione di sangue e prodotti sanguigni entro 14 giorni, nessuna correzione con G-CSF e altri fattori stimolanti emopoietici): Contenuto di emoglobina (HB) ≥100 g/L; Contenuto di globuli bianchi (WBC) ≥3,0×10^9/L; Conta dei neutrofili (ANC)≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica (PLT) ≥75×10^9/L.
  2. L'ispezione biochimica deve soddisfare i seguenti standard:Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN); ALT e AST≤2.5ULN; in presenza di metastasi epatiche, ALT e AST≤5ULN;Cr≤1,5ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr)≥60 ml/min, (formula di Cockcroft-Gault).
  3. Adeguata funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  4. Valutazione ecodoppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore del valore normale (50%);
  5. Spettro degli enzimi miocardici: entro il range normale.

• Le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e i partecipanti devono essere pazienti che non allattano. Prima di iniziare la somministrazione, il test di gravidanza è negativo o il rispetto di uno dei seguenti criteri dimostra che non vi è alcun rischio di gravidanza:

  1. La postmenopausa è definita come amenorrea almeno 12 mesi dopo che l'età ha superato i 50 anni e tutte le terapie ormonali sostitutive esogene vengono interrotte;
  2. Per le donne di età inferiore ai 50 anni, se l'amenorrea è di 12 mesi o più dopo l'interruzione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e i livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) rientrano nell'intervallo dei valori di riferimento postmenopausali di laboratorio, può anche essere considerato post-menopausa;
  3. Hanno ricevuto sterilizzazione irreversibile, inclusa isterectomia, ovariectomia bilaterale o resezione bilaterale delle tube di Falloppio, ad eccezione della legatura delle tube bilaterale.
• Per gli uomini, i partecipanti devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati o essere stati sterilizzati chirurgicamente durante il periodo di prova e 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco di prova;

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con Anlotinib cloridrato o qualsiasi trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4;
• È noto che l'ESCC tende ad essere completamente ostruito sotto endoscopia e richiede una terapia interventistica per alleviare l'ostruzione;
• pazienti ESCC con ulcera; Nota: questo si riferisce principalmente ai pazienti le cui ulcere sono adiacenti ai vasi sanguigni che aumentano il rischio di sanguinamento.
• Pazienti che hanno ricevuto impianto di stent nell'esofago o nella trachea;
• Pazienti che hanno un rischio più elevato di sanguinamento o perforazione a causa dell'evidente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti (aorta o trachea) della lesione esofagea, o pazienti che hanno formato una fistola;
• - Ha ricevuto un trattamento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica evidente entro 28 giorni prima dell'arruolamento;
• Ci sono una varietà di fattori che influenzano l'uso di farmaci terapeutici, come: incapacità di deglutire o diarrea cronica o ostruzione intestinale, che influenzano in modo significativo la somministrazione e l'assorbimento del farmaco o una storia nota di gravi allergie a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in questo studio.
• Il paziente ha ricevuto un trattamento antitumorale con la medicina cinese nelle ultime 2 settimane (la medicina cinese contiene i seguenti medicinali come Brucea javanica, seme di coix, lentinan, cantaridina, pelle di rospo, astragalo, sophora flavescens, vite nera, mirabolano, eccetera.), Tuttavia, i pazienti che hanno impiegato più di 2 settimane dall'ultimo trattamento antitumorale della medicina cinese possono entrare a far parte del gruppo;
• Il peso delle metastasi epatiche rappresenta oltre il 50% dell'intero volume epatico;

• Pazienti con malattie gravi e/non controllate, tra cui:

  1. Pazienti con scarso controllo della pressione arteriosa che utilizzano farmaci antiipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg); o pazienti che usano due o più farmaci antipertensivi per controllare la pressione sanguigna; precedente crisi ipertensiva o elevata Pazienti con encefalopatia da pressione arteriosa;
  2. Pazienti con ischemia miocardica o infarto miocardico di grado I o superiore, aritmia (incluso intervallo QTc >450ms per gli uomini e >470ms per le donne) e insufficienza cardiaca congestizia ≥2 (classificazione New York Heart Association (NYHA)), angina grave/instabile) e pazienti sottoposti a intervento chirurgico di bypass delle arterie coronarie/periferiche;
  3. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado 2 CTCAE ≥) e coloro che sono noti per avere la tubercolosi attiva;
  4. L'insufficienza renale richiede l'emodialisi o la dialisi peritoneale
  5. Malattie del fegato come cirrosi epatica, malattia epatica scompensata, epatite cronica attiva;
  6. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG)>10mmol/L);
  7. Il test di routine delle urine mostra che le proteine ​​urinarie sono ≥++ e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è confermata essere >1,0 g;
• Ferite o fratture non rimarginate a lungo termine;
• Pazienti con sintomi di ematemesi, ematochezia e sanguinamento giornaliero ≥2,5 ml, o qualsiasi evento di sanguinamento ≥CTCAE livello 3 entro 3 mesi prima dello screening, o qualsiasi segno di sanguinamento o anamnesi giudicata inadatta dallo sperimentatore indipendentemente dalla gravità Pazienti arruolati; o pazienti con funzione della coagulazione anormale (INR>1,5 o tempo di protrombina (PT)>ULN+4 secondi o APTT>1,5 ULN), hanno tendenza al sanguinamento o stanno ricevendo una terapia trombolitica o anticoagulante; Nota: partendo dal presupposto che il rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (INR) ≤ 1,5, l'uso di eparina a basso dosaggio (il dosaggio giornaliero per gli adulti è compreso tra 6.000 e 12.000 U) o l'aspirina a basso dosaggio (dosaggio giornaliero ≤ 100 mg);
• Una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento di iscrizione; o eventi trombotici arteriosi/venosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici temporanei), trombosi venosa profonda ed embolizzante polmonare
• È nota l'esistenza di metastasi del sistema nervoso centrale e/o meningite cancerosa con sintomi o stadi attivi;
• Ascite con significato clinico, inclusa qualsiasi ascite che può essere trovata all'esame obiettivo, ascite che è stata trattata in passato o che deve ancora essere trattata e solo quelle con una piccola quantità di ascite ma asintomatiche all'imaging possono essere selezionate;
• Pazienti con versamento moderato in entrambe le cavità pleuriche o ampio versamento in una cavità pleurica o pazienti che hanno causato disfunzione respiratoria e necessitano di drenaggio;
• soffre di malattia polmonare interstiziale che richiede una terapia steroidea;
• Disturbi metabolici incontrollati o reazioni secondarie di altri organi tumorali non maligni o malattie sistemiche o tumori, che possono portare a maggiori rischi medici e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza;
• Coloro che hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non possono smettere o hanno disturbi mentali;
• Avere una storia di immunodeficienza, compresi coloro che sono risultati positivi all'HIV o hanno altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, o hanno una storia di trapianto di organi;
• Storia di altri tumori maligni primitivi, ad eccezione dei seguenti: a) Tumori maligni che sono stati completamente rimessi per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e nessun altro trattamento è richiesto durante il periodo di studio; b) Pelle non melanoma che è stata adeguatamente trattata e non presenta evidenza di recidiva della malattia Carcinoma o nevo lentigginoso maligno; c) Carcinoma in situ adeguatamente trattato e senza evidenza di recidiva della malattia;

• Una qualsiasi delle seguenti anamnesi medica e trattamento immuno-correlati:

  1. È presente una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (le seguenti ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, enterite, vasculite, nefrite; soggetti che richiedono broncodilatatori per intervento medico Asma non possono essere inclusi); ma i seguenti pazienti possono essere inclusi nel gruppo: vitiligine, psoriasi, perdita di capelli senza trattamento sistemico, diabete di tipo I ben controllato e ipotiroidismo con funzione tiroidea normale dopo terapia sostitutiva;
  2. Diagnosi di immunodeficienza o terapia sistemica con glucocorticoidi o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (dose > 10 mg/die di prednisone o altri ormoni curativi) e permanenza entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
  3. Avere ricevuto vaccini vivi, vaccini attenuati (inclusi vaccini anti-infettivi, come vaccini antinfluenzali, vaccini contro la varicella, ecc.) o vaccini inattivati ​​entro 4 settimane prima dell'arruolamento e pianificare di vaccinare vaccini vivi/vaccini attenuati/vaccini inattivati ​​durante lo studio periodo Vaccino; utilizzato agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone e IL-2) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
• Durante la gravidanza o l'allattamento o la pianificazione di una gravidanza durante il periodo di studio o entro 3 mesi dall'ultima somministrazione di TQB2450 o Anlotinib;
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, esiste una malattia concomitante che mette seriamente in pericolo la sicurezza del paziente o impedisce al paziente di completare lo studio.