Anlotinibe combinado com TQB2450 (inibidor de PD-L1) no tratamento de carcinoma escamoso avançado de esôfago (CEC)

Critério de inclusão:

• O paciente aderiu voluntariamente ao estudo, assinou um termo de consentimento informado, teve boa adesão e cooperou com o acompanhamento.
• CCECE localmente avançado irressecável, irressecável recorrente ou metastático confirmado por histopatologia (excluindo carcinoma adenoescamoso misto);
• Pacientes que não receberam tratamento sistêmico no passado ou que receberam programas de tratamento (neo) adjuvante/tratamento radical (incluindo ressecção cirúrgica radical e radioterapia radical e programas de quimioterapia) que tiveram recaída por mais de 6 meses; Nota: Inclui pacientes com lesões não-alvo avançadas ou recorrentes que progrediram novamente após radioterapia simples. Para lesões locais (lesões não-alvo), o tempo desde o fim do tratamento paliativo até o momento do recrutamento é > 2 semanas;
• De acordo com o RECIST versão 1.1 do padrão de avaliação de efeito curativo para tumores sólidos, existe pelo menos uma lesão mensurável e pode ser medida com precisão por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) em pelo menos uma direção (a maior diâmetro precisa ser registrado), Onde o maior diâmetro na linha de base é ≥10 mm (se for um linfonodo, o diâmetro menor deve ser ≥15 mm); as lesões mensuráveis ​​não devem ter recebido tratamento local, como radioterapia (as lesões localizadas na área de radioterapia anterior, se for confirmado que progrediram e atendem ao padrão RECIST1.1, também podem ser selecionadas lesões-alvo);
• Pacientes do sexo masculino ou feminino entre 18 e 75 anos;
• Pontuação do estado físico (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1 pontos;
• O período de sobrevivência estimado excede 3 meses;

• Possuir função de órgão e medula óssea suficiente, ou seja, atender aos seguintes padrões:

  1. Os padrões de exame de sangue de rotina devem ser atendidos (sem transfusão de sangue e hemoderivados em 14 dias, sem correção com G-CSF e outros fatores estimuladores hematopoiéticos): Teor de hemoglobina (HB) ≥100g/L; conteúdo de glóbulos brancos (WBC) ≥3,0×10^9/L; Contagem de neutrófilos (ANC)≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L.
  2. A inspeção bioquímica deve atender aos seguintes padrões: Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN); ALT e AST≤2,5ULN; se houver metástase hepática, ALT e AST≤5LSN; Cr≤1,5LSN ou taxa de depuração da creatinina (CCr)≥60ml/min, (fórmula de Cockcroft-Gault).
  3. Função de coagulação adequada, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes LSN;
  4. Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior do valor normal (50%);
  5. Espectro enzimático miocárdico: dentro da normalidade.

• Mulheres em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas apropriadas desde a triagem até 3 meses após a interrupção do tratamento do estudo, e as participantes devem ser pacientes não lactantes. Antes de iniciar a administração, o teste de gravidez é negativo ou o preenchimento de um dos seguintes critérios comprova que não há risco de gravidez:

  1. A pós-menopausa é definida como amenorreia pelo menos 12 meses após a idade ser superior a 50 anos e toda a terapia de reposição hormonal exógena foi interrompida;
  2. Para mulheres com menos de 50 anos de idade, se a amenorreia ocorrer 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) estiverem dentro da faixa de valor de referência pós-menopausa laboratorial, também pode ser considerado pós-menopausa;
  3. Recebeu esterilização irreversível, incluindo histerectomia, ovariectomia bilateral ou ressecção bilateral das trompas de Falópio, exceto para ligadura bilateral das trompas.
• Para os homens, os participantes devem concordar em usar métodos apropriados de contracepção ou ter sido esterilizados cirurgicamente durante o período experimental e 8 semanas após a última administração do medicamento experimental;

Critério de exclusão:

• Pacientes que já receberam tratamento com cloridrato de anlotinibe ou qualquer tratamento com anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4;
• Sabe-se que o CCES tende a ser completamente obstruído à endoscopia e requer terapia intervencionista para aliviar a obstrução;
• pacientes com ESCC com úlcera; Nota: Isso se refere principalmente a pacientes cujas úlceras são adjacentes a vasos sanguíneos que aumentam o risco de sangramento.
• Pacientes que receberam implante de stent no esôfago ou traquéia;
• Pacientes com maior risco de sangramento ou perfuração devido à invasão evidente do tumor nos órgãos adjacentes (aorta ou traquéia) da lesão esofágica ou pacientes que formaram uma fístula;
• Recebeu tratamento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática óbvia dentro de 28 dias antes da inscrição;
• Há uma variedade de fatores que afetam o uso de drogas terapêuticas, tais como: incapacidade de engolir ou diarreia crônica ou obstrução intestinal, afetando significativamente a administração e absorção da droga, ou história conhecida de alergia grave a qualquer um dos componentes da droga neste estudo.
• O paciente recebeu tratamento antitumoral com medicina chinesa nas últimas 2 semanas (a medicina chinesa contém os seguintes materiais medicinais, como Brucea javanica, semente de coix, lentinan, cantaridina, pele de sapo, astrágalo, sophora flavescens, videira de osso preto, myrobalan, etc.), No entanto, pacientes que demoraram mais de 2 semanas desde o último tratamento antitumoral da medicina chinesa podem entrar no grupo;
• A carga de metástases hepáticas representa mais de 50% de todo o volume do fígado;

• Pacientes com qualquer doença grave e/não controlada, incluindo:

  1. Pacientes com mau controle pressórico em uso de anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg); ou pacientes em uso de dois ou mais anti-hipertensivos para controle da pressão arterial; crise hipertensiva prévia ou alta Pacientes com encefalopatia pressórica;
  2. Pacientes com isquemia miocárdica grau I ou superior ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo intervalo QTc >450ms para homens e >470ms para mulheres) e insuficiência cardíaca congestiva ≥2 (classificação da New York Heart Association (NYHA), angina grave/instável) e pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica;
  3. Infecção grave ativa ou não controlada (infecção ≥CTCAE de grau 2) e aqueles com tuberculose ativa conhecida;
  4. Insuficiência renal requer hemodiálise ou diálise peritoneal
  5. Doenças hepáticas, como cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite crônica ativa;
  6. Mau controle do diabetes (glicemia de jejum (FBG)>10mmol/L);
  7. O teste de urina de rotina mostra que a proteína na urina é ≥++, e a quantificação da proteína na urina de 24 horas é confirmada como >1,0 g;
• Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração;
• Pacientes com sintomas de hematêmese, hematoquezia e sangramento diário ≥2,5mL, ou qualquer evento hemorrágico ≥CTCAE nível 3 dentro de 3 meses antes da triagem, ou qualquer sinal de sangramento ou histórico médico considerado inadequado pelo investigador, independentemente da gravidade Pacientes inscritos; ou pacientes com função de coagulação anormal (INR>1,5 ou tempo de protrombina (PT)>LSN+4 segundos ou APTT>1,5 LSN), têm tendência a sangramento ou estão recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante; Nota: Sob a premissa de que a razão normalizada internacional do tempo de protrombina (INR) ≤ 1,5, o uso de heparina em baixa dose (dose diária para adultos é de 6.000 a 12.000 U) ou aspirina em baixa dose (dose diária ≤ 100 mg);
• História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores ao início do tratamento; ou eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos temporários), trombose venosa profunda e Embolizador pulmonar
• Sabe-se da existência de metástases no sistema nervoso central e/ou meningite cancerosa com sintomas ou estágios ativos;
• Ascite com significado clínico, incluindo qualquer ascite que pode ser encontrada no exame físico, ascite que já foi tratada no passado ou que ainda precisa ser tratada, e apenas aquelas com pequena quantidade de ascite, mas assintomáticas na imagem, podem ser selecionadas;
• Pacientes com derrame moderado em ambas as cavidades pleurais, ou grande derrame em uma cavidade pleural, ou pacientes que tenham causado disfunção respiratória e necessitem de drenagem;
• Sofrer de doença pulmonar intersticial que requer terapia com esteroides;
• Distúrbios metabólicos não controlados ou reações secundárias de outros órgãos tumorais não malignos ou doenças sistêmicas ou cânceres, que podem levar a maiores riscos médicos e/ou incerteza na avaliação da sobrevida;
• Aqueles que têm histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não conseguem parar ou têm transtornos mentais;
• Tenham histórico de imunodeficiência, incluindo aqueles que testaram positivo para HIV ou tenham outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas, ou tenham histórico de transplante de órgãos;
• História de outros tumores malignos primários, exceto: a) Tumores malignos que foram completamente remitidos por pelo menos 2 anos antes da inscrição e nenhum outro tratamento é necessário durante o período do estudo; b) Pele não melanoma adequadamente tratada e sem evidências de recidiva da doença Carcinoma ou nevo sardento maligno; c) Carcinoma in situ adequadamente tratado e sem evidência de recidiva da doença;

• Qualquer um dos seguintes históricos médicos relacionados ao sistema imunológico e histórico de tratamento:

  1. Existe qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (as seguintes, mas não limitadas a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, enterite, vasculite, nefrite; indivíduos que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica A asma não pode ser incluída); mas os seguintes pacientes podem ser incluídos no grupo: vitiligo, psoríase, queda de cabelo sem tratamento sistêmico, diabetes tipo I bem controlado e hipotireoidismo com função tireoidiana normal após terapia de reposição;
  2. Com diagnóstico de imunodeficiência ou em uso de glicocorticóide sistêmico ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (dose >10mg/dia de prednisona ou outros hormônios curativos), e permanecer até 2 semanas antes da primeira administração Continuar o uso
  3. Ter recebido quaisquer vacinas vivas, vacinas atenuadas (incluindo vacinas anti-infecciosas, como vacinas contra gripe, vacinas contra varicela, etc.) período Vacina; usou agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e IL-2) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
• Durante a gravidez ou lactação, ou planejando engravidar durante o período do estudo ou dentro de 3 meses após a última administração de TQB2450 ou Anlotinib;
• De acordo com o julgamento do investigador, existe uma doença concomitante que põe seriamente em risco a segurança do paciente ou afeta o paciente para concluir o estudo.