Анлотиниб в сочетании с TQB2450 (ингибитором PD-L1) в лечении распространенного плоскоклеточного рака пищевода (ESCC)

Критерии включения:

• Пациент добровольно присоединился к исследованию, подписал форму информированного согласия, имел хорошее соблюдение и сотрудничал с последующим наблюдением.
• Неоперабельный местно-распространенный, нерезектабельный рецидивирующий или метастатический ESCC, подтвержденный гистопатологией (за исключением смешанной аденосквамозной карциномы);
• Пациенты, которые не получали системного лечения в прошлом или которые ранее получали (нео) адъювантное лечение/программы радикального лечения (включая радикальную хирургическую резекцию и программы радикальной лучевой и химиотерапии), у которых рецидив длится более 6 месяцев; Примечание. Включая пациентов с прогрессирующими или рецидивирующими нецелевыми поражениями, которые снова прогрессировали после простой лучевой терапии. Для локальных поражений (нецелевых поражений) время от окончания паллиативного лечения до включения в исследование составляет> 2 недель;
• В соответствии с RECIST версии 1.1 стандарта оценки лечебного эффекта для солидных опухолей имеется по крайней мере одно измеримое поражение, и оно может быть точно измерено с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) по крайней мере в одном направлении (к необходимо зарегистрировать наибольший диаметр), если исходно самый длинный диаметр составляет ≥10 мм (если это лимфатический узел, то короткий диаметр должен быть ≥15 мм); поддающиеся измерению поражения не должны подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (очаги, расположенные в области предыдущей лучевой терапии, если подтверждено их прогрессирование и они соответствуют стандарту RECIST1.1, также могут быть выбраны целевые поражения);
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет;
• Оценка физического состояния (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0-1 балл;
• Расчетный период выживания превышает 3 месяца;

• Обладают достаточной функцией органов и костного мозга, то есть соответствуют следующим нормам:

  1. Должны быть соблюдены стандарты рутинного исследования крови (не переливать кровь и препараты крови в течение 14 дней, не проводить коррекцию Г-КСФ и другими гемопоэтическими стимуляторами): содержание гемоглобина (ГВ) ≥100 г/л; Содержание лейкоцитов (WBC) ≥3,0×10^9/л; Количество нейтрофилов (ANC)≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10^9/л.
  2. Биохимическое исследование должно соответствовать следующим нормативам: общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН); АЛТ и АСТ≤2,5ВГН; если есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ ≤ 5 ВГН; Cr ≤ 1,5 ВГН или скорость клиренса креатинина (КК) ≥ 60 мл / мин (формула Кокрофта-Голта).
  3. Адекватная функция свертывания, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН;
  4. Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормального значения (50%);
  5. Спектр ферментов миокарда: в пределах нормы.

• Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата, а участники должны быть некормящими пациентками. Перед началом введения отрицательный результат теста на беременность или соответствие одному из следующих критериев доказывает отсутствие риска беременности:

  1. Постменопауза определяется как аменорея по крайней мере через 12 месяцев после того, как возраст старше 50 лет и вся экзогенная заместительная гормональная терапия прекращена;
  2. Для женщин моложе 50 лет, если аменорея длится 12 месяцев или более после прекращения лечения экзогенными гормонами, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторных референтных значений в постменопаузе, также может быть считается постменопаузальным;
  3. Получили необратимую стерилизацию, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю резекцию фаллопиевых труб, за исключением двусторонней перевязки маточных труб.
• Для мужчин участники должны согласиться использовать соответствующие методы контрацепции или пройти хирургическую стерилизацию в течение испытательного периода и через 8 недель после последнего введения пробного препарата;

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее получали лечение анлотинибом гидрохлоридом или любое лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1 и анти-CTLA-4;
• Известно, что ESCC имеет тенденцию к полной обструкции при эндоскопии и требует интервенционной терапии для устранения обструкции;
• пациенты с ESCC с язвой; Примечание. В основном это относится к пациентам, у которых язвы прилегают к кровеносным сосудам, что увеличивает риск кровотечения.
• Пациенты, перенесшие имплантацию стента в пищевод или трахею;
• Пациенты, у которых повышен риск кровотечения или перфорации вследствие явного прорастания опухолью соседних органов (аорты или трахеи) очага поражения пищевода, или пациенты, у которых образовался свищ;
• Получили серьезное хирургическое лечение, открытую биопсию или явное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения;
• Существует множество факторов, влияющих на использование терапевтических препаратов, таких как: неспособность глотать или хроническая диарея или кишечная непроходимость, существенно влияющие на введение и всасывание препарата, или известные тяжелые аллергии на любой из компонентов препарата в анамнезе. в этом исследовании.
• Пациент получал противоопухолевое лечение китайской медициной в течение последних 2 недель (китайская медицина содержит следующие лекарственные вещества, такие как бруцея яванская, семена коикса, лентинан, кантаридин, кожа жабы, астрагал, софора желтая, черная костяная лоза, миробалан, и т. д.), Однако к группе допускаются пациенты, у которых прошло более 2 недель с момента последнего противоопухолевого лечения китайской медициной;
• Бремя метастазов в печени составляет более 50% от всего объема печени;

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, в том числе:

  1. Пациенты с плохим контролем АД с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое АД ≥150 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.); или пациенты, использующие два или более антигипертензивных препарата для контроля артериального давления; ранее перенесенный гипертонический криз или гипертоническая болезнь. Пациенты с артериальной энцефалопатией;
  2. Пациенты с ишемией миокарда I степени или выше или инфарктом миокарда, аритмией (включая интервал QTc > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин) и застойной сердечной недостаточностью ≥2 (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), тяжелой/нестабильной стенокардией) и пациенты, перенесшие операцию шунтирования коронарных/периферических артерий;
  3. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (инфекция ≥CTCAE степени 2), а также те, у кого известно, что у них активный туберкулез;
  4. Почечная недостаточность требует гемодиализа или перитонеального диализа.
  5. Заболевания печени, такие как цирроз печени, декомпенсированное заболевание печени, хронический активный гепатит;
  6. Плохой контроль диабета (глюкоза крови натощак (ГНК)>10 ммоль/л);
  7. Рутинный анализ мочи показывает, что белок мочи составляет ≥++, а количественный анализ мочи за 24 часа подтверждает, что он составляет >1,0 г;
• Длительно незаживающие раны или переломы;
• Пациенты с симптомами рвоты с кровью, гематохезией и ежедневным кровотечением ≥2,5 мл или любым эпизодом кровотечения ≥CTCAE уровня 3 в течение 3 месяцев до скрининга, или любыми признаками кровотечения или историей болезни, признанными исследователем неприемлемыми, независимо от степени тяжести. или пациенты с аномальной коагуляционной функцией (МНО>1,5 или протромбиновое время (ПВ)>ВГН+4 секунды или АЧТВ>1,5 ВГН), имеют склонность к кровотечениям или получают тромболитическую или антикоагулянтную терапию; Примечание. При условии, что международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) ≤ 1,5, применение низких доз гепарина (суточная доза для взрослых составляет от 6 000 до 12 000 ЕД) или низких доз аспирина (суточная доза ≤ 100 мг);
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе за 6 месяцев до начала лечения; или артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая временные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен и легких Эмболизатор
• Известно, что существуют метастазы в центральную нервную систему и/или раковый менингит с симптомами или активными стадиями;
• Асцит с клиническим значением, включая любой асцит, который может быть обнаружен при физикальном обследовании, асцит, который лечился в прошлом или который все еще нуждается в лечении, и могут быть выбраны только асциты с небольшим количеством асцита, но бессимптомные при визуализации;
• Больные с умеренным выпотом в обеих плевральных полостях, или большим выпотом в одной плевральной полости, или больные, вызвавшие нарушение функции дыхания и нуждающиеся в дренировании;
• Страдают интерстициальным заболеванием легких, требующим стероидной терапии;
• Неконтролируемые метаболические нарушения или вторичные реакции других незлокачественных опухолей органов или системных заболеваний или онкологических заболеваний, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости;
• Те, у кого в анамнезе злоупотребление психотропными препаратами, от которых невозможно отказаться, или которые имеют психические расстройства;
• Имеют в анамнезе иммунодефицит, в том числе у тех, кто дал положительный результат на ВИЧ или имеет другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или у которых в анамнезе была трансплантация органов;
• Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением следующих: а) злокачественные опухоли, которые полностью исчезли в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и не требовали другого лечения в течение периода исследования; b) немеланомная кожа, которая была адекватно обработана и не имеет признаков рецидива заболевания. Карцинома или злокачественный веснушечный невус; c) карцинома in situ, которая была адекватно пролечена и не имеет признаков рецидива заболевания;

• Любая из следующих историй болезни и истории лечения, связанных с иммунитетом:

  1. Есть какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (следующие, но не ограничивающиеся: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, энтерит, васкулит, нефрит; субъекты, которым требуются бронходилататоры для медицинского вмешательства, астма не могут быть включены); но допускается включать в группу следующих пациентов: витилиго, псориаз, выпадение волос без системного лечения, хорошо контролируемый сахарный диабет I типа и гипотиреоз с нормальной функцией щитовидной железы после заместительной терапии;
  2. Имеют диагноз иммунодефицита или получают системную терапию глюкокортикоидами или любую другую форму иммуносупрессивной терапии (доза >10 мг/сут преднизолона или других лечебных гормонов) и остаются в течение 2 недель до первого введения Продолжают использовать
  3. Получили какие-либо живые вакцины, аттенуированные вакцины (включая противоинфекционные вакцины, такие как вакцины против гриппа, ветряной оспы и т. д.) или инактивированные вакцины в течение 4 недель до зачисления и планируют вакцинацию живыми вакцинами/аттенуированными вакцинами/инактивированными вакцинами во время исследования. период Вакцина; применяли системные иммуностимуляторы (включая, но не ограничиваясь, интерферон и ИЛ-2) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения;
• Во время беременности или кормления грудью или при планировании беременности в период исследования или в течение 3 месяцев после последнего введения TQB2450 или анлотиниба;
• По мнению исследователя, имеется сопутствующее заболевание, которое серьезно угрожает безопасности пациента или мешает пациенту завершить исследование.