Anlotinib in Kombination mit TQB2450 (PD-L1-Inhibitor) zur Behandlung des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC)

Einschlusskriterien:

• Der Patient nahm freiwillig an der Studie teil, unterzeichnete eine Einverständniserklärung, zeigte eine gute Compliance und kooperierte bei der Nachsorge.
• Nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes, inoperables, rezidivierendes oder metastasiertes ESCC, histopathologisch bestätigt (ausgenommen gemischtes adenosquamöses Karzinom);
• Patienten, die in der Vergangenheit keine systemische Behandlung erhalten haben oder die zuvor eine (neo-)adjuvante Behandlung/radikale Behandlungsprogramme (einschließlich radikaler chirurgischer Resektion und radikaler Strahlentherapie- und Chemotherapieprogramme) erhalten haben und seit mehr als 6 Monaten einen Rückfall erlitten haben; Hinweis: Einschließlich Patienten mit fortgeschrittenen oder wiederkehrenden Nicht-Zielläsionen, die nach einer einfachen Strahlentherapie wieder fortgeschritten sind. Bei lokalen Läsionen (Non-Target-Läsionen) beträgt die Zeit vom Ende der palliativen Behandlung bis zum Aufnahmezeitpunkt > 2 Wochen;
• Gemäß der RECIST-Version 1.1 des Bewertungsstandards für Heilwirkungen bei soliden Tumoren gibt es mindestens eine messbare Läsion, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) in mindestens einer Richtung (der der größte Durchmesser muss erfasst werden), wenn der längste Durchmesser zu Studienbeginn ≥ 10 mm beträgt (wenn es sich um einen Lymphknoten handelt, muss der kurze Durchmesser ≥ 15 mm betragen); die messbaren Läsionen sollten keine lokale Behandlung wie Strahlentherapie erhalten haben (die Läsionen, die sich im Bereich der vorherigen Strahlentherapie befinden, wenn ein Fortschreiten bestätigt wird, und den RECIST1.1-Standard erfüllen, Zielläsionen können ebenfalls ausgewählt werden);
• Männliche oder weibliche Patienten zwischen 18 und 75 Jahren;
• Körperlicher Status (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0–1 Punkte;
• Die geschätzte Überlebenszeit übersteigt 3 Monate;

• Eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion besitzen, d. h. die folgenden Standards erfüllen:

  1. Standards für routinemäßige Blutuntersuchungen müssen eingehalten werden (keine Bluttransfusion und Blutprodukte innerhalb von 14 Tagen, keine Korrektur mit G-CSF und anderen blutbildenden stimulierenden Faktoren): Hämoglobingehalt (HB) ≥ 100 g/L; Gehalt an weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0 × 10 ^ 9 / l; Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/L.
  2. Die biochemische Untersuchung muss die folgenden Standards erfüllen: Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST ≤ 2,5 ULN; wenn Lebermetastasen vorliegen, ALT und AST ≤ 5 ULN; Cr ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
  3. Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 mal ULN;
  4. Doppler-Ultraschall-Auswertung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ Untergrenze des Normalwerts (50 %);
  5. Myokardiales Enzymspektrum: im Normbereich.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vom Screening bis 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung geeignete Verhütungsmaßnahmen ergreifen, und die Teilnehmer dürfen nicht stillende Patientinnen sein. Vor Beginn der Verabreichung ist der Schwangerschaftstest negativ oder das Erfüllen eines der folgenden Kriterien beweist, dass kein Schwangerschaftsrisiko besteht:

  1. Postmenopausal ist definiert als Amenorrhoe mindestens 12 Monate nach dem Alter von über 50 Jahren und Absetzen aller exogenen Hormonersatztherapien;
  2. Bei Frauen unter 50 Jahren, wenn die Amenorrhö 12 Monate oder länger nach Absetzen aller exogenen Hormonbehandlungen anhält und die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des postmenopausalen Referenzwertbereichs des Labors liegen, kann dies ebenfalls der Fall sein gilt als postmenopausal;
  3. Haben eine irreversible Sterilisation erhalten, einschließlich Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Eileiterresektion, mit Ausnahme einer bilateralen Tubenligatur.
• Bei Männern müssen die Teilnehmer zustimmen, geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden oder während des Studienzeitraums und 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments chirurgisch sterilisiert worden zu sein;

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anlotinibhydrochlorid oder eine Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-CTLA-4-Antikörpern erhalten haben;
• Es ist bekannt, dass ESCC dazu neigt, unter Endoskopie vollständig obstruiert zu werden und eine interventionelle Therapie erfordert, um die Obstruktion zu beseitigen;
• ESCC-Patienten mit Geschwür; Hinweis: Dies bezieht sich hauptsächlich auf Patienten, deren Geschwüre an Blutgefäße angrenzen, die das Blutungsrisiko erhöhen.
• Patienten, die eine Stent-Implantation in der Speiseröhre oder Luftröhre erhalten haben;
• Patienten, bei denen aufgrund der offensichtlichen Invasion des Tumors in die angrenzenden Organe (Aorta oder Trachea) der Ösophagusläsion ein höheres Blutungs- oder Perforationsrisiko besteht, oder Patienten, bei denen sich eine Fistel gebildet hat;
• Innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine größere chirurgische Behandlung, eine offene Biopsie oder eine offensichtliche traumatische Verletzung erhalten;
• Es gibt eine Vielzahl von Faktoren, die die Verwendung von therapeutischen Arzneimitteln beeinflussen, wie z. B.: Unfähigkeit zu schlucken oder chronischer Durchfall oder Darmverschluss, die die Verabreichung und Resorption des Arzneimittels erheblich beeinträchtigen, oder eine bekannte Vorgeschichte schwerer Allergien gegen einen der Arzneimittelbestandteile in dieser Studie.
• Der Patient hat in den letzten 2 Wochen eine Anti-Tumor-Behandlung mit chinesischer Medizin erhalten (die chinesische Medizin enthält die folgenden medizinischen Materialien wie Brucea javanica, Coix-Samen, Lentinan, Cantharidin, Krötenhaut, Astragalus, Sophora flavescens, Black Bone Vine, Myrobalan, usw.), Patienten, die mehr als 2 Wochen seit der letzten Anti-Tumor-Behandlung der chinesischen Medizin gebraucht haben, dürfen jedoch der Gruppe beitreten;
• Die Belastung durch Lebermetastasen macht mehr als 50 % des gesamten Lebervolumens aus;

• Patienten mit schweren und/unkontrollierten Krankheiten, einschließlich:

  1. Patienten mit schlechter Blutdruckkontrolle unter Verwendung von Antihypertensiva (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg); oder Patienten, die zwei oder mehr Antihypertensiva zur Kontrolle des Blutdrucks einnehmen; frühere hypertensive Krise oder hohe Patienten mit Blutdruck-Enzephalopathie;
  2. Patienten mit Myokardischämie oder Myokardinfarkt Grad I oder höher, Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervall > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen) und dekompensierter Herzinsuffizienz ≥ 2 (New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation), schwerer/instabiler Angina) und Patienten, die sich einer koronaren/peripheren Arterien-Bypass-Operation unterzogen haben;
  3. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (Infektion ≥ CTCAE-Grad 2) und Personen mit bekannter aktiver Tuberkulose;
  4. Nierenversagen erfordert Hämodialyse oder Peritonealdialyse
  5. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, chronisch aktive Hepatitis;
  6. Schlechte Kontrolle des Diabetes (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/l);
  7. Urin-Routinetest zeigt, dass Urinprotein ≥++ ist, und die Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin wird mit >1,0 g bestätigt;
• Langfristige nicht geheilte Wunden oder Frakturen;
• Patienten mit Symptomen von Hämatemesis, Hämatochezie und täglichen Blutungen ≥2,5 ml oder Blutungsereignissen ≥CTCAE-Level 3 innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Blutungszeichen oder Anamnese, die vom Prüfarzt unabhängig vom Schweregrad als ungeeignet beurteilt werden Eingeschriebene Patienten; oder Patienten mit abnormaler Gerinnungsfunktion (INR > 1,5 oder Prothrombinzeit (PT) > ULN + 4 Sekunden oder APTT > 1,5 ULN), Blutungsneigung haben oder eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie erhalten; Hinweis: Unter der Prämisse, dass das international normalisierte Verhältnis der Prothrombinzeit (INR) ≤ 1,5 ist, die Verwendung von niedrig dosiertem Heparin (Tagesdosis für Erwachsene beträgt 6.000 bis 12.000 E) oder niedrig dosiertem Aspirin (Tagesdosis ≤ 100 mg);
• Eine Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation und / oder Fisteln in den 6 Monaten vor der Aufnahmebehandlung; oder arterielle/venöse thrombotische Ereignisse, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose und Lungenembolisierer
• Metastasen im Zentralnervensystem und/oder krebsartige Meningitis mit Symptomen oder aktiven Stadien sind bekannt;
• Aszites mit klinischer Bedeutung, einschließlich Aszites, der bei der körperlichen Untersuchung gefunden werden kann, Aszites, der in der Vergangenheit behandelt wurde oder noch behandelt werden muss, und nur solche mit einer geringen Aszitesmenge, aber asymptomatisch in der Bildgebung, können ausgewählt werden;
• Patienten mit mäßigem Erguss in beiden Pleurahöhlen oder großem Erguss in einer Pleurahöhle oder Patienten, die eine Atemfunktionsstörung verursacht haben und eine Drainage benötigen;
• an einer interstitiellen Lungenerkrankung leiden, die eine Steroidtherapie erfordert;
• Unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder Folgereaktionen anderer nicht bösartiger Tumororgane oder systemische Erkrankungen oder Krebserkrankungen, die zu höheren medizinischen Risiken und/oder Unsicherheiten bei der Überlebensbewertung führen können;
• Diejenigen, die in der Vergangenheit Psychopharmaka missbraucht haben und nicht aufhören können oder an psychischen Störungen leiden;
• eine Vorgeschichte von Immunschwäche haben, einschließlich derjenigen, die positiv auf HIV getestet wurden oder andere erworbene oder angeborene Immunschwächekrankheiten haben, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen haben;
• Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumore, mit Ausnahme der folgenden: a) Bösartige Tumore, die mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung vollständig remittiert wurden und während des Studienzeitraums keine andere Behandlung erforderlich sind; b) Nicht-Melanom-Haut, die angemessen behandelt wurde und keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit aufweist Karzinom oder bösartiger sommersprossenartiger Nävus; c) Carcinoma in situ, das angemessen behandelt wurde und keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit aufweist;

• Eine der folgenden immunbezogenen Krankengeschichten und Behandlungsgeschichten:

  1. Es besteht eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (die folgenden, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Enteritis, Vaskulitis, Nephritis; Patienten, die Bronchodilatatoren für medizinische Interventionen benötigen Asthma kann nicht eingeschlossen werden); aber die folgenden Patienten dürfen in die Gruppe aufgenommen werden: Vitiligo, Psoriasis, Haarausfall ohne systemische Behandlung, gut eingestellter Typ-I-Diabetes und Hypothyreose mit normaler Schilddrüsenfunktion nach Substitutionstherapie;
  2. Diagnostiziert mit Immunschwäche oder erhalten eine systemische Glukokortikoidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie (Dosis > 10 mg/Tag von Prednison oder anderen heilenden Hormonen) und bleiben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung weiterhin in Gebrauch
  3. Lebendimpfstoffe, attenuierte Impfstoffe (einschließlich antiinfektiöser Impfstoffe wie Grippeimpfstoffe, Varizellenimpfstoffe usw.) oder inaktivierte Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben und planen, Lebendimpfstoffe / attenuierte Impfstoffe / inaktivierte Impfstoffe während der Studie zu impfen Zeitraum Impfstoff; verwendete systemische immunstimulierende Mittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung;
• Während der Schwangerschaft oder Stillzeit oder bei einer geplanten Schwangerschaft während des Studienzeitraums oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung von TQB2450 oder Anlotinib;
• Nach Einschätzung des Prüfarztes liegt eine Begleiterkrankung vor, die die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährdet oder den Patienten daran hindert, die Studie abzuschließen.