Anlotinib v kombinaci s TQB2450 (inhibitor PD-L1) v léčbě pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu (ESCC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient se dobrovolně připojil ke studii, podepsal informovaný souhlas, měl dobrou compliance a spolupracoval při sledování.
• Neresekabilní lokálně pokročilý, neresekovatelný recidivující nebo metastatický ESCC potvrzený histopatologií (s výjimkou smíšeného adenoskvamózního karcinomu);
• Pacienti, kteří v minulosti nedostávali systémovou léčbu nebo kteří dříve absolvovali (neo)adjuvantní léčbu/radikální léčebné programy (včetně radikální chirurgické resekce a radikální radioterapie a chemoterapie), u kterých došlo k relapsu po dobu delší než 6 měsíců; Poznámka: Včetně pacientů s pokročilými nebo recidivujícími necílovými lézemi, kteří po jednoduché radioterapii opět progredovali. U lokálních lézí (necílových lézí) je doba od ukončení paliativní léčby do doby zařazení > 2 týdny;
• Podle RECIST verze 1.1 standardu hodnocení kurativního účinku pro solidní nádory existuje alespoň jedna měřitelná léze a lze ji přesně změřit zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) alespoň v jednom směru (tzv. největší průměr je třeba zaznamenat) , Kde nejdelší průměr na začátku je ≥10 mm (pokud se jedná o lymfatické uzliny, požaduje se, aby krátký průměr byl ≥15 mm); měřitelné léze by neměly být lokálně léčeny, jako je radioterapie (léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie, pokud se potvrdí, že progredovala, a splňují standard RECIST1.1, lze také vybrat cílové léze);
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18-75 let;
• skóre fyzického stavu (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG): 0-1 bod;
• Odhadovaná doba přežití přesahuje 3 měsíce;

• Mít dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně, to znamená splňovat následující normy:

  1. Musí být splněny standardy rutinního vyšetření krve (žádná krevní transfuze a krevní produkty do 14 dnů, žádná korekce pomocí G-CSF a dalších hematopoetických stimulačních faktorů): Obsah hemoglobinu (HB) ≥100 g/l; obsah bílých krvinek (WBC) ≥3,0×10^9/l; počet neutrofilů (ANC)≥1,5x10^9/l; Počet krevních destiček (PLT) ≥75×10^9/l.
  2. Biochemická kontrola musí splňovat následující standardy: Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); ALT a AST < 2,5 ULN; pokud jsou metastázy v játrech, ALT a AST≤5ULN;Cr≤1,5ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr)≥60ml/min, (Cockcroft-Gaultův vzorec).
  3. Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN;
  4. Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normální hodnoty (50 %);
  5. Spektrum enzymů myokardu: v normálním rozmezí.

• Ženy ve fertilním věku musí od screeningu do 3 měsíců po ukončení studijní léčby používat vhodná antikoncepční opatření a účastnice musí být nekojící pacientky. Před zahájením podávání je těhotenský test negativní nebo splnění jednoho z následujících kritérií prokazuje, že těhotenství nehrozí:

  1. Postmenopauza je definována jako amenorea nejméně 12 měsíců po dosažení věku nad 50 let a veškerá exogenní hormonální substituční terapie je ukončena;
  2. U žen mladších 50 let, pokud je amenorea 12 měsíců nebo déle po ukončení léčby exogenními hormony a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v rozmezí laboratorních postmenopauzálních referenčních hodnot, může být také považováno za postmenopauzální;
  3. Podstoupili ireverzibilní sterilizaci, včetně hysterektomie, bilaterální ovariektomie nebo bilaterální resekce vejcovodů, s výjimkou bilaterální tubalové ligace.
• U mužů musí účastníci souhlasit s použitím vhodných metod antikoncepce nebo byli chirurgicky sterilizováni během zkušebního období a 8 týdnů po posledním zkušebním podání léku;

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu anlotinib-hydrochloridem nebo jakoukoli léčbu protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-CTLA-4;
• Je známo, že ESCC má tendenci být při endoskopii zcela obstrukce a vyžaduje intervenční terapii ke zmírnění obstrukce;
• pacienti s ESCC s vředem; Poznámka: Toto se týká především pacientů, jejichž vředy sousedí s krevními cévami, což zvyšuje riziko krvácení.
• Pacienti, kterým byl implantován stent do jícnu nebo průdušnice;
• Pacienti, kteří mají vyšší riziko krvácení nebo perforace v důsledku zjevné invaze nádoru do přilehlých orgánů (aorty nebo průdušnice) léze jícnu, nebo pacientů, kteří vytvořili píštěl;
• podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu, otevřenou biopsii nebo zjevné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením;
• Existuje celá řada faktorů, které ovlivňují užívání terapeutických léků, jako jsou: neschopnost polykat nebo chronický průjem nebo střevní neprůchodnost, významně ovlivňující podávání a vstřebávání léku nebo známá anamnéza závažných alergií na kteroukoli složku léku. V této studii.
• Pacient byl v posledních 2 týdnech léčen protinádorovou léčbou čínskou medicínou (čínská medicína obsahuje následující léčivé materiály jako Brucea javanica, coix semeno, lentinan, kantaridin, kůže ropuchy, astragalus, sophora flavescens, liána černá, myrobalan, atd.), Do skupiny se však mohou připojit pacienti, kterým uplynuly více než 2 týdny od poslední protinádorové léčby čínskou medicínou;
• Zátěž jaterními metastázami představuje více než 50 % celkového objemu jater;

• Pacienti s jakýmkoli závažným a/nekontrolovaným onemocněním, včetně:

  1. Pacienti se špatnou kontrolou krevního tlaku užívající antihypertenziva (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg); nebo pacientů užívajících dvě nebo více antihypertenziv ke kontrole krevního tlaku; předchozí hypertenzní krize nebo vysoká Pacienti s encefalopatií krevního tlaku;
  2. Pacienti s ischemií myokardu I. nebo vyšším stupněm nebo infarktem myokardu, arytmií (včetně QTc intervalu >450 ms u mužů a >470 ms u žen) a městnavým srdečním selháním ≥2 (klasifikace New York Heart Association (NYHA), těžkou /nestabilní anginou pectoris) a pacienti, kteří podstoupili bypass koronární/periferní tepny;
  3. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ infekce 2. stupně CTCAE) a osoby, o kterých je známo, že mají aktivní tuberkulózu;
  4. Renální selhání vyžaduje hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  5. Onemocnění jater, jako je cirhóza jater, dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida;
  6. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  7. Rutinní test moči ukazuje, že bílkovina v moči je ≥++, a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako >1,0 g;
• Dlouhodobé nezhojené rány nebo zlomeniny;
• Pacienti s příznaky hematemeze, hematochezie a denního krvácení ≥2,5 ml nebo jakoukoli krvácivou příhodou ≥CTCAE úrovně 3 během 3 měsíců před screeningem, nebo s jakýmikoli příznaky krvácení nebo anamnézou, kterou zkoušející považoval za nevhodné bez ohledu na závažnost Zařazených pacientů; nebo pacienti s abnormální koagulační funkcí (INR>1,5 nebo protrombinový čas (PT)>ULN+4 sekundy nebo APTT>1,5 ULN), mají sklon ke krvácení nebo dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu; Poznámka: Za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr protrombinového času (INR) ≤ 1,5, použití nízké dávky heparinu (denní dávka pro dospělé je 6 000 až 12 000 U) nebo nízké dávky aspirinu (denní dávka ≤ 100 mg);
• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením do léčby; nebo arteriální/venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně dočasných ischemických záchvatů), hluboká žilní trombóza a plicní embolizátor
• Je známo, že existují metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida se symptomy nebo aktivními stádii;
• Ascites s klinickým významem, včetně jakéhokoli ascitu, který lze nalézt při fyzikálním vyšetření, ascites, který byl léčen v minulosti nebo který je stále třeba léčit, a lze vybrat pouze ty s malým množstvím ascitu, ale asymptomatické na zobrazení;
• Pacienti se středním výpotkem v obou pleurálních dutinách nebo velkým výpotkem v jedné pleurální dutině nebo pacienti, kteří způsobili respirační dysfunkci a potřebují drenáž;
• trpí intersticiální plicní nemocí, která vyžaduje léčbu steroidy;
• Nekontrolované metabolické poruchy nebo sekundární reakce jiných nezhoubných nádorových orgánů nebo systémových onemocnění nebo rakoviny, které mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;
• Ti, kteří mají v anamnéze zneužívání psychotropních drog a nemohou přestat nebo mají duševní poruchy;
• mít v anamnéze imunodeficienci, včetně těch, kteří byli pozitivně testováni na HIV nebo mají jiná získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo mají v anamnéze transplantaci orgánů;
• Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících: a) Maligní nádory, které byly zcela remitovány po dobu alespoň 2 let před zařazením a během období studie není vyžadována žádná další léčba; b) nemelanomová kůže, která byla adekvátně léčena a nemá známky recidivy onemocnění Karcinom nebo maligní pihovitý névus; c) Karcinom in situ, který byl adekvátně léčen a nemá žádné známky recidivy onemocnění;

• Jakákoli z následujících imunitně podmíněných anamnéz a historie léčby:

  1. Existuje jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (následující, ale bez omezení na ně: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, enteritida, vaskulitida, nefritida; subjekty, které potřebují bronchodilatanci pro lékařskou intervenci Astma nemůže být zahrnuto); ale do skupiny mohou být zařazeni následující pacienti: vitiligo, lupénka, vypadávání vlasů bez systémové léčby, dobře kontrolovaný diabetes I. typu a hypotyreóza s normální funkcí štítné žlázy po substituční léčbě;
  2. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými glukokortikoidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo jiných léčivých hormonů) a zůstávají do 2 týdnů před prvním podáním Pokračování v užívání
  3. Obdrželi jakékoli živé vakcíny, oslabené vakcíny (včetně protiinfekčních vakcín, jako jsou vakcíny proti chřipce, vakcíny proti planým neštovicím atd.) nebo inaktivované vakcíny během 4 týdnů před zařazením a plánují očkovat živé vakcíny/oslabené vakcíny/inaktivované vakcíny během studie periodická vakcína; užívali systémová imunostimulační činidla (včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonu a IL-2) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby;
• během těhotenství nebo kojení nebo plánování otěhotnění během období studie nebo do 3 měsíců po posledním podání TQB2450 nebo anlotinibu;
• Podle úsudku zkoušejícího existuje průvodní onemocnění, které vážně ohrožuje bezpečnost pacienta nebo ovlivňuje pacienta, aby studii dokončil.