Az anlotinib TQB2450-vel (PD-L1-inhibitor) kombinálva az előrehaladott nyelőcső laphámsejtes karcinóma (ESCC) kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A páciens önként csatlakozott a vizsgálathoz, aláírt egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, jó együttműködést mutatott, és együttműködött a nyomon követésben.
• Nem reszekálható lokálisan előrehaladott, nem reszekálható recidiváló vagy metasztatikus ESCC szövettani vizsgálattal igazolva (kivéve a vegyes adenosquamosus carcinomát);
• Azok a betegek, akik a múltban nem részesültek szisztémás kezelésben, vagy akik korábban (neo) adjuváns kezelésben/radikális kezelési programban részesültek (beleértve a radikális sebészeti reszekciót és a radikális sugárterápiás és kemoterápiás programokat is), akik több mint 6 hónapja visszaestek; Megjegyzés: Beleértve azokat a betegeket is, akiknek előrehaladott vagy visszatérő, nem célponti elváltozásai vannak, akik egyszerű sugárkezelés után ismét előrehaladtak. Lokális elváltozások (nem célléziók) esetén a palliatív kezelés végétől a felvételi időpontig eltelt idő > 2 hét;
• A szolid daganatok gyógyító hatásértékelési szabványának RECIST 1.1-es verziója szerint legalább egy mérhető elváltozás van, és az legalább egy irányban pontosan mérhető mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy számítógépes tomográfiával (CT). a legnagyobb átmérőt kell rögzíteni), ahol a leghosszabb átmérő az alapvonalon ≥10 mm (ha nyirokcsomóról van szó, a rövid átmérőnek ≥15 mm-nek kell lennie); a mérhető elváltozások nem részesülhettek helyi kezelésben, pl. sugárkezelésben (az előző sugárterápiás területen elhelyezkedő elváltozások, amennyiben bizonyított, hogy előrehaladtak, és megfelelnek a RECIST1.1 szabványnak, célelváltozások is kiválaszthatók);
• 18-75 év közötti férfi vagy női betegek;
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) fizikai állapot (PS) pontszáma: 0-1 pont;
• A becsült túlélési idő meghaladja a 3 hónapot;

• Elegendő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkeznie, azaz megfelel a következő szabványoknak:

  1. Meg kell felelni a rutin vérvizsgálati előírásoknak (14 napon belül nincs vérátömlesztés és vérkészítmény, nincs korrekció G-CSF-fel és egyéb vérképzőszervi stimuláló faktorokkal): Hemoglobintartalom (HB) ≥100g/L; Fehérvérsejt-tartalom (WBC) ≥3,0×10^9/L; Neutrofilszám (ANC)≥1,5×10^9/L; Thrombocytaszám (PLT) ≥75×10^9/L.
  2. A biokémiai vizsgálatnak meg kell felelnie a következő szabványoknak: Összszérum bilirubin (TBIL) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese; ALT és AST ≤ 2,5 ULN; májmetasztázis esetén ALT és AST≤5ULN;Cr≤1,5ULN vagy kreatinin-clearance (CCr)≥60ml/perc, (Cockcroft-Gault képlet).
  3. Megfelelő véralvadási funkció, a nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) ≤ 1,5-szerese az ULN-nek;
  4. Doppler ultrahang értékelés: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ a normálérték alsó határa (50%);
  5. A szívizom enzimspektruma: a normál tartományon belül.

• A fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a szűréstől a vizsgálati kezelés leállítását követő 3 hónapig, és a résztvevőknek nem szoptató betegeknek kell lenniük. Az alkalmazás megkezdése előtt a terhességi teszt negatív, vagy az alábbi kritériumok valamelyikének teljesülése azt bizonyítja, hogy nem áll fenn a terhesség kockázata:

  1. A posztmenopauzális definíció szerint amenorrhoea legalább 12 hónappal az 50 év feletti életkor után, és minden exogén hormonpótló terápia leállítása;
  2. 50 évesnél fiatalabb nők esetében, ha az amenorrhoea az összes exogén hormonkezelés abbahagyása után 12 hónap vagy több, és a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a laboratóriumi posztmenopauzális referenciaérték tartományon belül van, szintén lehetséges. menopauza utáninak tekinthető;
  3. Visszafordíthatatlan sterilizáláson esett át, beleértve a méheltávolítást, a kétoldali petefészek-eltávolítást vagy a kétoldali petevezeték reszekciót, kivéve a kétoldali petevezeték lekötését.
• Férfiak esetében a résztvevőknek bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszerek használatába, vagy műtétileg sterilizálták őket a próbaidőszak alatt és 8 héttel az utolsó kísérleti gyógyszer beadása után;

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban Anlotinib-hidroklorid kezelésben vagy bármilyen anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA-4 antitest kezelésben részesültek;
• Ismeretes, hogy az ESCC hajlamos teljesen elzáródni endoszkópia alatt, és beavatkozási terápiát igényel az elzáródás enyhítése érdekében;
• ESCC fekélyes betegek; Megjegyzés: Ez főként azokra a betegekre vonatkozik, akiknek fekélyei olyan vérerekkel szomszédosak, amelyek növelik a vérzés kockázatát.
• Nyelőcsőbe vagy légcsőbe stentbeültetésen átesett betegek;
• Azok a betegek, akiknél nagyobb a vérzés vagy perforáció kockázata, mivel a daganat nyilvánvalóan behatol a nyelőcső-elváltozás szomszédos szerveibe (aorta vagy légcső), vagy olyan betegek, akiknél fisztula alakult ki;
• A beiratkozás előtt 28 napon belül jelentős sebészeti kezelést, nyílt biopsziát vagy nyilvánvaló traumás sérülést kapott;
• Számos tényező befolyásolja a terápiás gyógyszerek alkalmazását, mint például: nyelési képtelenség vagy krónikus hasmenés vagy bélelzáródás, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszer adagolását és felszívódását, vagy a kórelőzményben szereplő súlyos allergia a gyógyszer bármely összetevőjére ebben a tanulmányban.
• A páciens az elmúlt 2 hétben kínai gyógyászattal daganatellenes kezelésben részesült (a kínai gyógyászat a következő gyógyászati ​​anyagokat tartalmazza, mint Brucea javanica, coix mag, lentinan, cantharidin, varangybőr, astragalus, sophora flavescens, fekete csontszőlő, myrobalan, stb.), Azok a betegek azonban csatlakozhatnak a csoporthoz, akiknek a kínai orvoslás legutóbbi daganatellenes kezelésétől több mint 2 hét telt el;
• A májmetasztázisok terhelése a teljes májtérfogat több mint 50%-át teszi ki;

• Bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan betegségben szenvedő betegek, beleértve:

  1. Vérnyomáscsökkentő szereket szedő betegek (szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm); vagy olyan betegek, akik két vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszert szednek a vérnyomás szabályozására; korábbi hipertóniás krízis vagy magas vérnyomású encephalopathiában szenvedő betegek;
  2. I. vagy magasabb fokozatú szívizom iszkémiában vagy szívizominfarktusban, aritmiában (beleértve a QTc-intervallum >450 ms férfiaknál és >470 ms nőknél) és pangásos szívelégtelenségben ≥2 (New York Heart Association (NYHA) besorolása), súlyos/instabil anginában szenvedő betegek és koszorúér/perifériás artéria bypass műtéten átesett betegek;
  3. Aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés (≥ CTCAE 2-es fokozatú fertőzés), valamint azok, akikről ismert, hogy aktív tuberkulózisban szenvednek;
  4. A veseelégtelenség hemodialízist vagy peritoneális dialízist igényel
  5. Májbetegségek, például májcirrózis, dekompenzált májbetegség, krónikus aktív hepatitis;
  6. A cukorbetegség rossz kontrollja (éhgyomri vércukorszint (FBG) >10 mmol/l);
  7. A rutin vizeletvizsgálat azt mutatja, hogy a vizeletfehérje ≥++, és a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása >1,0 g;
• Hosszú ideig be nem gyógyult sebek vagy törések;
• Olyan betegek, akiknél a vérömleny, hematochezia és napi vérzés tünetei ≥2,5 ml, vagy bármely 3. CTCAE-szintű vérzéses esemény a szűrést megelőző 3 hónapon belül, vagy bármilyen vérzéses tünet vagy kórtörténet, amelyet a vizsgáló nem megfelelőnek ítélt, függetlenül a vizsgálatba bevont betegek súlyosságától; vagy kóros véralvadási funkcióval rendelkező betegek (INR>1,5 vagy protrombin idő (PT)> ULN+4 másodperc vagy APTT>1,5 ULN), vérzésre hajlamosak, vagy trombolitikus vagy antikoaguláns kezelésben részesülnek; Megjegyzés: Abban az előfeltételezésben, hogy a protrombin idő nemzetközi normalizált aránya (INR) ≤ 1,5, kis dózisú heparin (napi adag felnőtteknek 6000-12000 E) vagy alacsony dózisú aszpirin (napi adag ≤ 100 mg) használata;
• gyomor-bélrendszeri perforáció és/vagy fisztula anamnézisében a kezelés megkezdése előtti 6 hónapban; vagy artériás/vénás trombózisos események, például agyi érkatasztrófák (ideértve az átmeneti ischaemiás rohamokat is), mélyvénás trombózis és tüdő embolizátor
• A tünetekkel vagy aktív stádiumú központi idegrendszeri áttétek és/vagy rákos agyhártyagyulladás ismert;
• Klinikai jelentőségű ascites, ideértve a fizikális vizsgálat során észlelhető asciteseket, a korábban kezelt vagy még kezelésre szoruló asciteseket, valamint csak azokat, amelyek kismértékű ascitesben szenvednek, de a képalkotás alapján tünetmentesek;
• Betegek, akiknél mindkét pleurális üregben mérsékelt folyadékgyülem, vagy az egyik pleurális üregben nagy folyadékgyülem van, vagy olyan betegek, akik légzési zavart okoztak és vízelvezetésre szorulnak;
• szteroidterápiát igénylő intersticiális tüdőbetegségben szenved;
• Ellenőrizetlen anyagcserezavarok vagy más nem rosszindulatú daganatos szervek másodlagos reakciói vagy szisztémás betegségek vagy rákos megbetegedések, amelyek magasabb egészségügyi kockázatokhoz és/vagy a túlélés értékelésének bizonytalanságához vezethetnek;
• Azok, akiknek kórtörténetében pszichotróp kábítószerrel való visszaélés szerepel, és akik nem tudnak leszokni, vagy mentális zavaraik vannak;
• Immunhiányos anamnézisben szenved, beleértve azokat is, akiknek HIV-tesztje pozitív volt, vagy más szerzett vagy veleszületett immunhiányos betegségük van, vagy szervátültetésen esett át;
• Egyéb primer rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve az alábbiakat: a) Olyan rosszindulatú daganatok, amelyek a beiratkozás előtt legalább 2 évig teljesen elmúltak, és a vizsgálati időszak alatt más kezelésre nincs szükség; b) Nem melanómás bőr, amely megfelelően kezelt, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására Carcinoma vagy rosszindulatú szeplőkszerű nevus; c) In situ carcinoma, amelyet megfelelően kezeltek, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására;

• Az alábbi immunrendszeri eredetű kórtörténet és kezelési kórtörténet bármelyike:

  1. Bármilyen aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség a kórelőzményében szerepel (a következők, de nem kizárólagosan: autoimmun hepatitis, intersticiális tüdőgyulladás, enteritis, vasculitis, nephritis; olyan alanyok, akiknek orvosi beavatkozáshoz hörgőtágítóra van szükségük Asztma nem számítható be); de a csoportba a következő betegek beszámítása engedélyezett: vitiligo, pikkelysömör, hajhullás szisztémás kezelés nélkül, jól kontrollált I-es típusú cukorbetegség, valamint pajzsmirigy alulműködés, pajzsmirigy-alulműködés, helyettesítő kezelés után;
  2. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás glükokortikoid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek (prednizon vagy más gyógyító hormonok napi adagja >10 mg), és az első beadás előtt 2 héten belül marad.
  3. A beiratkozást megelőző 4 héten belül kapott bármilyen élő vakcinát, legyengített vakcinát (beleértve a fertőzésellenes vakcinákat, például influenza elleni védőoltásokat, varicella vakcinákat stb.) vagy inaktivált vakcinát, és tervezi élő vakcinák/gyengített vakcinák/inaktivált vakcinák beoltását a vizsgálat során. időszak Vakcina; szisztémás immunstimuláló szereket alkalmazott (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az IL-2-t) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül;
• Terhesség vagy szoptatás alatt, vagy terhességet tervez a vizsgálati időszak alatt vagy a TQB2450 vagy az Anlotinib utolsó beadását követő 3 hónapon belül;
• A vizsgáló megítélése szerint olyan kísérő betegségről van szó, amely súlyosan veszélyezteti a beteg biztonságát, vagy befolyásolja a beteget a vizsgálat befejezésében.