Reducción del estrés basada en Mindfulness en pacientes con enfermedad de Crohn

1. Objetivos principales:

   1. Resultado primario: Determinar si la reducción del estrés basada en la atención plena conducirá a una mejor calidad de vida relacionada con la salud mediante el uso de tres cuestionarios:

      • el SIBDQ específico para la enfermedad de Crohn (Cuestionario corto de enfermedad inflamatoria intestinal, con puntuación media y 4 subescalas: intestinal, sistémica, social, emocional)

      • SF-12 (MOS Short-Form-12) que se deriva del genérico SF-36 utilizado en nuestra investigación anterior (SF-36 mide una puntuación resumida de salud física compuesta por funcionamiento físico, rol físico, dolor corporal y salud general, y una puntuación resumida de salud mental compuesta por vitalidad, rol emocional, funcionamiento social y salud mental).
      • EQ-5D (cuestionario EuroQol, para cálculo de pesos de utilidad)
   2. Resultados secundarios: mejora en la atención plena (FMI, Freiburg Mindfulness Inventory); reducción del estrés, la ansiedad y la depresión (BSI - Inventario Breve de Síntomas, GSI - Medida de estrés del Índice de Severidad General, MSPSS- Escala Multidimensional de Apoyo Social Percibido, PSS-4 Escala de Estrés Percibido, LEQ- cuestionario de eventos de vida); mejor satisfacción con la vida (SWLS, Satisfaction with Life Scale); función familiar mejorada (FAD, Family Assessment Device); reducción del dolor (HBI, índice de actividad de la enfermedad de Crohn de Harvey-Bradshaw); menos fatiga (Escala de Fatiga FACIT); mejor afrontamiento de la enfermedad (COPE: Brief Cope Inventory - Brief Coping Operations Preference Enquiry); mejor desempeño en el trabajo (WPAI, Work Productivity and Activity Impairment) y estimación de costos. Los cambios significativos en las puntuaciones de estos cuestionarios, basados ​​en nuestro trabajo actual que compara la remisión de P-HBI versus la enfermedad activa, son los siguientes (todos se expresan en puntos, excepto que WPAI es un porcentaje): SIBDQ 6, SWLS 5, FAD 0.15, COPE disfuncional 2,5, COPE centrado en la emoción 0,7, COPE centrado en el problema 0,6, WPAI tiempo perdido 14, WPAI porcentaje de deterioro 29, WPAI deterioro laboral 28, WPAI deterioro de la actividad 30, GSI 0,6, BSI ansiedad 0,6, BSI depresión 0,6. No utilizamos el SF-12, EQ-5D, MSPSS, PSS-4 y la escala de fatiga FACIT en nuestra investigación anterior y analizaremos los informes en la literatura y nuestros datos recién adquiridos para determinar cuáles son las mejoras significativas.
   3. Antes y al final de cada sesión de intervención se realizará una breve evaluación de las unidades subjetivas de angustia (SUDS) del paciente, según Wolpe, Joseph (1969), The Practice of Behavior Therapy, New York: Pergamon Press, y las 4 preguntas Escala de estrés percibido de formato corto, según Warttig et al, J Health Psychology 2013;18:1617-28.
   4. Correlaciones de medidas psicológicas con demografía, situación económica, HBI, regulación inmunitaria, acortamiento de telómeros, datos de fMRI, cambios en la composición de la microbiota. Cambio en parámetros biofísicos como la actividad física del sueño y la frecuencia del pulso.
   5. Determinar si la intervención ahorra costos o es rentable, mediante el seguimiento prospectivo del uso de recursos y los costos indirectos.
   6. Determinar si la intervención se puede dar de manera efectiva mediante telemedicina con Skype o software alternativo.
   7. Estudiar la aceptabilidad de la intervención por parte de los pacientes, incluida la tasa de reclutamiento y abandono, y la tasa de adherencia a la práctica domiciliaria de la medida de reducción del estrés enseñada.

2. Resultados esperados

   1. HBI reducido, mejora de todas las medidas psicológicas, incluida la calidad de vida y la satisfacción con la vida, menos estrés, menos fatiga, más uso de estrategias de afrontamiento adaptativo, sin mejoras claras en el grupo de control. Mejora en parámetros biofísicos como la actividad física del sueño y la frecuencia del pulso.
   2. La investigación identificará la mejor forma de administrar la terapia intervencionista y si es económica o rentable.
   3. Confirmación de la fiabilidad de las medidas de modificación de los mecanismos de regulación inmunitaria y longitud de los telómeros, grosor de la materia gris y composición de la microbiota.
   4. La resistencia a los glucocorticoides y las determinaciones de laboratorio relacionadas en los leucocitos de los pacientes se sumarán a la comprensión de los mecanismos biológicos asociados con la autoinmunidad patógena inducida por el estrés en los pacientes de una manera dependiente del sexo. Esto contribuirá a nuestra comprensión de los mecanismos biológicos asociados con el estrés en la enfermedad de Crohn.

3. Plan de trabajo y metodología

   a. Reclutamiento de pacientes i. Pacientes: 200 pacientes que reciben tratamiento en todos los hospitales participantes (Soroka Medical Center, Rambam Health Campus, Sheba Medical Center, Rabin Medical Center, Shaare Zedek Medical Center), todos los cuales tienen registros electrónicos de grandes cohortes de pacientes con enfermedad de Crohn y publicidad a través de grupos e instituciones de apoyo al paciente previa aprobación. La captación de pacientes se ofrecerá en todos los hospitales. Se dará preferencia a los pacientes que hayan participado en el estudio anterior del IIRN y ahora estén participando en los nuevos estudios del IIRN propuestos por los otros hospitales, y aquellos pacientes en grupos de mayor riesgo (hombres más pobres, sexo femenino, etc.).

IV. Los pacientes con dosis fija de corticoides y los que recibieron corticoterapia en los últimos 6 meses presentarán un subgrupo especial en el que los estudios de laboratorio de cortisol y resistencia a los glucocorticoides pueden diferir significativamente de los pacientes que no reciben este tratamiento, pero esto tendrá que ser verificado por mediciones en una pequeña muestra para determinar la magnitud del efecto antes de una decisión de incluir o excluir a estos individuos.

v. Los pacientes con cambio de diagnóstico en el transcurso del período de estudio serán excluidos del análisis final.

vi. Consideraciones éticas: este protocolo necesitará la aprobación del Comité de Ética de todos los hospitales antes del comienzo del reclutamiento de pacientes y el acceso a los datos de los pacientes en estos hospitales. Se obtendrá un formulario de consentimiento informado firmado de cada participante.

b. Evaluación del estado del paciente i. Estado médico (HBI) y fenotipo. No se intentará modificar los tratamientos de los pacientes.

ii. Cuestionarios de autoinforme psicosocial: demografía, situación económica, SIBDQ, EQ-5D, SF-12, WPAI, SWLS, FACIT, COPE, FAD, BSI, GSI, FMI, MSPSS, PSS-4, LEQ.

iii. Resultados objetivos:

1. HBI, PCR, calprotectina, estudios de imagen relevantes (radiología, endoscopia), parámetros biofísicos como sueño, actividad física y frecuencia del pulso.
2. Pruebas especiales en todos o subconjuntos seleccionados de pacientes: regulación inmune, telómeros, fMRI y microbiota.

3. Los parámetros biofísicos como la actividad física del sueño y la frecuencia del pulso se controlarán en 30 pacientes mediante el uso de relojes inteligentes disponibles en el mercado.

   C. Intervenciones psicosociales i. El cálculo del tamaño de la muestra se basa en α = 0,05, poder = 0,8, SD = 14 (datos de nuestra investigación actual) para lograr un cambio de 6 puntos en el SIBDQ (el criterio principal de valoración). Por lo tanto, la cohorte consistirá en 172 pacientes aleatorizados por computadora a dos grupos; 86 pacientes con reducción de estrés basada en mindfulness, y 86 controles en lista de espera que entrarán en fase de intervención a los 3 meses. Para permitir una tasa de abandono esperada del 15 %, es posible que sea necesario aumentar este número de reclutamiento a 200 pacientes. Se reclutará un número igual de mujeres y hombres en cada hospital.

   ii. El grupo que recibe reducción de estrés basada en mindfulness al ingreso al estudio tendrá 7 sesiones secuenciales durante 3 meses, y posteriormente tendrá una sesión de refuerzo en el mes 5. Este grupo tendrá 4 puntos de tiempo para la evaluación (consulte la tabla a continuación).

   iii. Los pacientes de control en lista de espera no recibirán ninguna intervención al comienzo del estudio y, en su lugar, serán contactados por el personal del estudio 7 veces para cuidar al paciente con el fin de controlar las 7 sesiones realizadas en el grupo de intervención. Después de tres meses, se les ofrecerá una reducción del estrés basada en la atención plena en 8 sesiones secuenciales. El motivo de la lista de espera es garantizar que habrá un grupo de control paralelo a los primeros 3 meses de terapia de intervención en los pacientes que reciben la terapia desde el principio. El grupo de control tendrá los mismos puntos de tiempo para la evaluación de datos que el grupo de intervención.

   IV. Todas las intervenciones serán sesiones individuales. v. Se accederá a los pacientes a través de aplicaciones de Internet como Skype. vi. La reducción del estrés basada en la atención plena debe estar a cargo de terapeutas especialmente capacitados: estos son trabajadores sociales (a nivel de doctorado o candidato a maestría), que se han sometido a un programa de sesiones de capacitación proporcionado por investigadores relevantes de este protocolo (incluidos los médicos), así como psicólogos externos invitados. y psiquiatras con especialización en este campo.

   vii. Se recogerán datos psicosociales, médicos y biológicos en los puntos de medición T1, T2, T3 y T4 (ver Tabla) en todos los pacientes. IRMf (que se realizará en el Centro Médico Soroka, sin uso de contraste) y estudios de microbiota (muestras de heces) se realizarán en un subconjunto de pacientes.

   d. Costo de atención médica i. Costes directos: ingresos hospitalarios, cirugía, consultas (médicos de atención primaria, especialistas, dietistas, servicios sociales) investigaciones y medicamentos, gastos de desplazamiento a centros médicos.

   ii. Costos indirectos: días de trabajo perdidos, pérdida de productividad, pagos por incapacidad, costos de viaje y gastos de escoltas.

   mi. Estudios de inmunoregulación, resistencia a glucocorticoides en linfocitos, telómeros i. Las extracciones de sangre (consulte la Tabla de eventos, a continuación) se realizarán en pacientes con enfermedad de Crohn que hayan dado su consentimiento antes y después de la reducción del estrés basada en Mindfulness en 3 puntos temporales, así como en controles voluntarios sanos que hayan dado su consentimiento de la misma edad y género (pacientes que hayan dado su consentimiento sin enfermedades inflamatorias que asisten al Departamento de Gastroenterología en el Centro Médico Soroka para endoscopias de detección) en puntos de tiempo.

   ii. Se le extraerá sangre para estudios inmunológicos y de telómeros.

1. Inmunología: Se toman muestras de sangre dos veces de 60 pacientes con enfermedad de Crohn y de 60 controles para el aislamiento de alícuotas de células mononucleares de sangre periférica y suero en el momento de la inscripción y después de la reducción del estrés basada en Mindfulness (siempre que estos pacientes entren en una fase de remisión). Las medidas séricas incluirán proteína C reactiva (PCR) plasmática, ACTH, CBG y hormonas sexuales. De manera similar, las células mononucleares de sangre periférica se someterán a un fenotipado inmunológico funcional de subconjuntos de células T y células B implicadas en la enfermedad y evaluaciones de su resistencia a los glucocorticoides. Los experimentos de señalización de glucocorticoides se realizarán en subconjuntos de linfocitos proinflamatorios purificados que presenten resistencia a los glucocorticoides. Los resultados se correlacionarán con todas las demás medidas de esta propuesta. Los controles para estas pruebas serán voluntarios sanos emparejados. Las mismas pruebas se realizarán en los controles.

2. Estudios de telómeros en 30 pacientes con enfermedad de Crohn y 30 controles: mediante ensayo de longitud de telómeros TeloTAGGG™ (Merck). Se necesitarán dos muestras de sangre (consulte la Tabla de eventos, a continuación) f. Pruebas de heces: las muestras de heces se recolectarán en T1 y T2 i. La calprotectina se medirá en las heces en T1 y T2. ii. Se realizará estudio de microbiota en 30 pacientes intervenidos y 30 pacientes control.

gramo. resonancia magnética funcional: se realizará una resonancia magnética cerebral sin contraste en 30 pacientes de intervención y 30 de control en T1 y T2