Riduzione dello stress basata sulla consapevolezza nei pazienti con malattia di Crohn

1. Obiettivi generali:

   1. Risultato primario: determinare se la riduzione dello stress basata sulla consapevolezza porterà a una migliore qualità della vita correlata alla salute mediante l'uso di tre questionari:

      • il SIBDQ (Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) specifico per la malattia di Crohn, con punteggio medio e 4 sottoscale: intestinale, sistemica, sociale, emotiva)

      • SF-12 (MOS Short-Form-12) che deriva dal generico SF-36 utilizzato nella nostra ricerca precedente (SF-36 misura un punteggio di riepilogo della salute fisica composto da funzionamento fisico, ruolo fisico, dolore corporeo e salute generale, e un punteggio di riepilogo della salute mentale composto da vitalità, ruolo emotivo, funzionamento sociale e salute mentale).
      • EQ-5D (questionario EuroQol, per il calcolo dei pesi di utilità)
   2. Risultati secondari: miglioramento della consapevolezza (FMI, Freiburg Mindfulness Inventory); riduzione di stress, ansia e depressione (BSI - Brief Symptom Inventory, GSI - General Severity Index stress measure, MSPSS - Multidimensional Scale of Perceived Social Support, PSS-4 Perceived Stress Scale, LEQ - questionario sugli eventi della vita); migliore soddisfazione per la vita (SWLS, Satisfaction with Life Scale); miglioramento della funzione familiare (FAD, Family Assessment Device); riduzione del dolore (HBI, Harvey-Bradshaw Index of activity of Crohn's disease); meno affaticamento (FACIT Fatigue Scale); affrontare meglio la malattia (COPE: Brief Cope Inventory - Brief Coping Operations Preference Enquiry); migliori prestazioni sul lavoro (WPAI, Work Productivity and Activity Impairment) e stima dei costi. Cambiamenti significativi nei punteggi di questi questionari, basati sul nostro lavoro attuale che confronta la remissione di P-HBI rispetto alla malattia attiva, sono i seguenti (tutti sono dati in punti, tranne WPAI è percentuale): SIBDQ 6, SWLS 5, FAD 0,15, COPE disfunzionale 2.5, COPE incentrato sulle emozioni 0.7, COPE incentrato sui problemi 0.6, tempo perso WPAI 14, compromissione percentuale WPAI 29, compromissione lavoro WPAI 28, compromissione attività WPAI 30, GSI 0.6, ansia BSI 0.6, depressione BSI 0.6. Non abbiamo utilizzato SF-12, EQ-5D, MSPSS, PSS-4 e FACIT Fatigue Scale nella nostra ricerca precedente e esamineremo i rapporti in letteratura e i nostri dati appena acquisiti per determinare quali sono i miglioramenti significativi.
   3. Prima e alla fine di ogni sessione di intervento verrà effettuata una breve valutazione delle unità soggettive di angoscia (SUDS) del paziente, come da Wolpe, Joseph (1969), The Practice of Behavior Therapy, New York: Pergamon Press, e la 4 domanda Short-Form Perceived Stress Scale, secondo Warttig et al, J Health Psychology 2013;18:1617-28.
   4. Correlazioni di misure psicologiche con demografia, stato economico, HBI, regolazione immunitaria, accorciamento dei telomeri, dati fMRI, cambiamenti nella composizione del microbiota. Variazione dei parametri biofisici come attività fisica durante il sonno e frequenza cardiaca.
   5. Determinare se l'intervento è economico o conveniente, mediante il monitoraggio prospettico dell'uso delle risorse e dei costi indiretti.
   6. Determinare se l'intervento può essere somministrato in modo efficace utilizzando la telemedicina con Skype o software alternativo.
   7. Studiare l'accettabilità dell'intervento da parte del paziente, compreso il tasso di reclutamento e di abbandono, e il tasso di aderenza alla pratica domiciliare della misura di riduzione dello stress insegnata.

2. Risultati attesi

   1. HBI ridotto, miglioramento di tutte le misure psicologiche tra cui sia la qualità della vita che la soddisfazione per la vita, meno stress, meno affaticamento, maggiore utilizzo di strategie di coping adattative, senza chiari miglioramenti nel gruppo di controllo. Miglioramento dei parametri biofisici come attività fisica durante il sonno e frequenza cardiaca.
   2. La ricerca identificherà la migliore forma di erogazione della terapia interventistica e se è conveniente o conveniente.
   3. Conferma dell'affidabilità delle misurazioni della modifica dei meccanismi di regolazione immunitaria e della lunghezza dei telomeri, dello spessore della materia grigia e della composizione del microbiota.
   4. La resistenza ai glucocorticoidi e le relative determinazioni di laboratorio sui leucociti dei pazienti contribuiranno alla comprensione dei meccanismi biologici associati all'autoimmunità patogena indotta da stress nei pazienti in modo dipendente dal sesso. Questo aggiungerà alla nostra comprensione i meccanismi biologici associati allo stress nella malattia di Crohn.

3. Piano di lavoro e metodologia

   UN. Reclutamento dei pazienti i. Pazienti: 200 pazienti in cura presso tutti gli ospedali partecipanti (Soroka Medical Center, Rambam Health Campus, Sheba Medical Center, Rabin Medical Center, Shaare Zedek Medical Center), che hanno tutti registri elettronici di ampie coorti di pazienti con malattia di Crohn e dalla pubblicità attraverso gruppi e istituzioni di sostegno ai pazienti previa approvazione. Il reclutamento dei pazienti sarà offerto in tutti gli ospedali. Verrà data preferenza ai pazienti che hanno partecipato al precedente studio IIRN e stanno ora partecipando ai nuovi studi IIRN proposti dagli altri ospedali e ai pazienti appartenenti a gruppi a rischio più elevato (uomini più poveri, sesso femminile, ecc.).

iv. I pazienti con una dose fissa di corticosteroidi e quelli che hanno ricevuto una terapia con corticosteroidi negli ultimi 6 mesi presenteranno un sottogruppo speciale sul quale gli studi di laboratorio sulla resistenza al cortisolo e ai glucocorticoidi possono differire significativamente dai pazienti che non sono in questo trattamento, ma questo dovrà essere verificato mediante misurazioni su un piccolo campione per determinare l'entità dell'effetto prima di una decisione di includere o escludere questi individui.

v. I pazienti con cambio di diagnosi nel corso del periodo di studio saranno esclusi dall'analisi finale.

VI. Considerazioni etiche: questo protocollo richiederà l'approvazione del comitato etico di tutti gli ospedali prima dell'inizio del reclutamento dei pazienti e dell'accesso ai dati dei pazienti in questi ospedali. Un modulo di consenso informato firmato sarà ottenuto da ciascun partecipante.

B. Valutazione dello stato del paziente i. Stato medico (HBI) e fenotipo. Non verrà fatto alcun tentativo di modificare i trattamenti dei pazienti.

ii. Questionari di autovalutazione psicosociale: demografia, stato economico, SIBDQ, EQ-5D, SF-12, WPAI, SWLS, FACIT, COPE, FAD, BSI, GSI, FMI, MSPSS, PSS-4, LEQ.

iii. Risultati oggettivi:

1. HBI, CRP, calprotectina, studi di imaging rilevanti (radiologia, endoscopia) parametri biofisici come attività fisica del sonno e frequenza cardiaca.
2. Test speciali su tutti o sottogruppi selezionati di pazienti: regolazione immunitaria, telomeri, fMRI e microbiota.

3. I parametri biofisici come l'attività fisica del sonno e la frequenza cardiaca saranno monitorati in 30 pazienti utilizzando orologi intelligenti disponibili in commercio.

   C. Interventi psicosociali i. Il calcolo della dimensione del campione si basa su α = 0,05, potenza = 0,8, DS = 14 (dati della nostra ricerca attuale) al fine di ottenere una variazione di 6 punti nel SIBDQ (l'endpoint primario). Pertanto, la coorte sarà composta da 172 pazienti randomizzati al computer in due gruppi; 86 pazienti con riduzione dello stress basata sulla consapevolezza e 86 controlli in lista di attesa che entreranno nella fase di intervento dopo 3 mesi. Per consentire un tasso di abbandono previsto del 15%, potrebbe essere necessario aumentare questi numeri di reclutamento a 200 pazienti. In ogni ospedale sarà reclutato un numero uguale di donne e uomini.

   ii. Il gruppo che riceve la riduzione dello stress basata sulla consapevolezza al loro ingresso nello studio avrà 7 sessioni sequenziali durante 3 mesi e successivamente avrà una sessione di richiamo nel mese 5. Questo gruppo avrà 4 punti temporali per la valutazione (vedi tabella, sotto).

   iii. I pazienti di controllo in lista d'attesa non riceveranno alcun intervento all'inizio dello studio e verranno invece contattati dal personale dello studio 7 volte per prendersi cura del paziente al fine di controllare le 7 sessioni eseguite nel gruppo di intervento. Dopo tre mesi verrà loro offerta una riduzione dello stress basata sulla consapevolezza in 8 sessioni sequenziali. Il motivo dell'elenco di attesa è garantire che ci sarà un gruppo di controllo per mettere in parallelo i primi 3 mesi di terapia di intervento nei pazienti che ricevono la terapia dall'inizio. Il gruppo di controllo avrà gli stessi punti temporali per la valutazione dei dati del gruppo di intervento.

   iv. Tutti gli interventi saranno sessioni individuali. v. I pazienti saranno accessibili tramite app Internet come Skype. VI. La riduzione dello stress basata sulla consapevolezza deve essere fornita da terapisti appositamente formati: si tratta di assistenti sociali (dottorato di ricerca o master), che hanno seguito un programma di sessioni di formazione fornito da ricercatori pertinenti di questo protocollo (compresi i medici) e psicologi esterni invitati e psichiatri con specializzazione in questo campo.

   vii. I dati psicosociali, medici e biologici saranno raccolti nei punti di misurazione T1, T2, T3 e T4 (vedi tabella) in tutti i pazienti. fMRI (da eseguire presso il Soroka Medical Center, senza uso di mezzi di contrasto) e studi sul microbiota (campioni di feci) saranno eseguiti su un sottogruppo di pazienti.

   D. Costo sanitario i. Costi diretti: ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici, consulenze (medici di base, specialisti, dietisti, servizi sociali), accertamenti e farmaci, spese di viaggio verso le strutture sanitarie.

   ii. Costi indiretti: giornate lavorative perse, perdita di produttività, indennità di invalidità, spese di viaggio e spese di accompagnamento.

   e. Studi di regolazione immunitaria, resistenza ai glucocorticoidi nei linfociti, telomeri i. Le raccolte di sangue (vedere Tabella degli eventi, di seguito) verranno eseguite su pazienti consenzienti con malattia di Crohn prima e dopo la riduzione dello stress basata sulla consapevolezza in 3 punti temporali, nonché su controlli volontari sani consenzienti di età e sesso (pazienti consenzienti senza malattie infiammatorie che frequentano presso il Dipartimento di Gastroenterologia presso il Soroka Medical Center per le endoscopie di screening) in una sola volta.

   ii. Il sangue verrà prelevato studi immunologici e telomerici.

1. Immunologia: il sangue viene prelevato due volte da 60 morbo di Crohn e da 60 controlli per l'isolamento delle aliquote di cellule mononucleate del siero e del sangue periferico all'arruolamento e dopo la riduzione dello stress basata sulla consapevolezza (a condizione che questi pazienti entrino in una fase di remissione). Le misurazioni del siero includeranno la proteina C reattiva plasmatica (CRP), l'ACTH, il CBG e gli ormoni sessuali. Allo stesso modo, le cellule mononucleate del sangue periferico saranno sottoposte a fenotipizzazione immunitaria funzionale dei sottogruppi di cellule T e B implicate nella malattia e valutazioni della loro resistenza ai glucocorticoidi. Gli esperimenti di segnalazione dei glucocorticoidi saranno eseguiti in sottoinsiemi di linfociti pro-infiammatori purificati che mostrano resistenza ai glucocorticoidi. I risultati saranno correlati con tutte le altre misure in questa proposta. I controlli per questi test saranno abbinati a volontari sani. Gli stessi test saranno effettuati nei controlli.

2. Studi sui telomeri in 30 pazienti con malattia di Crohn e 30 controlli: mediante TeloTAGGG™ Telomere Length Assay (Merck). Saranno necessari due campioni di sangue (vedere Tabella degli eventi, di seguito) f. Test delle feci: i campioni di feci saranno raccolti a T1 e T2 i. La calprotectina sarà misurata nelle feci a T1 e T2. ii. Lo studio del microbiota sarà eseguito su 30 pazienti di intervento e 30 pazienti di controllo.

G. fMRI - Verrà eseguita una risonanza magnetica cerebrale senza mezzo di contrasto su 30 pazienti di intervento e 30 di controllo a T1 e T2